Un estudio de cohorte no intervencionista, prospectivo y multicéntrico para evaluar la seguridad y el patrón de tratamiento del ciclosilicato de sodio y circonio para el manejo de la hiperpotasemia en la práctica del mundo real en China (ACTUALIZE)

Antecedentes/Razones:

La hiperpotasemia (HK) es una alteración electrolítica común en la práctica clínica, definida como potasio sérico (sK) por encima del rango normal. El valor de corte para el diagnóstico de HK es de 5,0 mmol/L en la mayoría de las guías internacionales[1, 2]. HK cambia el gradiente de iones de potasio a través de la membrana celular y afecta la excitabilidad y la conductividad de los cardiomiocitos, lo que lleva a varios tipos de arritmias, que incluyen arritmia ventricular, paro cardíaco y muerte súbita [3]. En la población general, la prevalencia de HK es de alrededor del 2-3%[4-6]. En una encuesta epidemiológica entre pacientes ambulatorios en China, el 3,86% de los pacientes ambulatorios generales experimentaron HK, y la proporción de pacientes que experimentaron HK aumentó en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), insuficiencia cardíaca, diabetes e hipertensión [7].

El ciclosilicato de sodio y circonio (SZC) es un polvo inorgánico no polimérico no absorbible con una estructura de microporos uniforme que captura preferentemente potasio a cambio de cationes de hidrógeno y sodio. SZC captura potasio en todo el tracto gastrointestinal (GI) y reduce la concentración de potasio libre en el lumen GI, lo que reduce los niveles de sK y aumenta la excreción fecal de potasio para resolver HK [8].

Los efectos reductores de potasio de SZC se han demostrado en tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con HK [9-11]. Además, dos estudios abiertos de mantenimiento probaron la seguridad a largo plazo de SZC[12, 13]. Estos cinco estudios incluyeron 1760 pacientes que recibieron dosis de SZC; 507 expuesto durante al menos 360 días. En los estudios, SZC redujo la sK y mantuvo los niveles normales de sK independientemente de la causa subyacente de la HK, la edad, el sexo, la raza, la enfermedad comórbida o el uso concomitante de inhibidores del sistema renina-angiotensina y aldosterona (RAASi).

A partir del 21 de septiembre de 2019, fecha límite para los datos, aproximadamente 2580 pacientes han estado expuestos de forma acumulativa a SZC en ensayos clínicos finalizados y en curso. En base a los datos disponibles ahora, los eventos relacionados con edema (incluyendo sobrecarga de líquidos, retención de líquidos, edema generalizado, hipervolemia, edema localizado, edema, edema periférico, hinchazón periférica) e hipopotasemia son comunes (frecuencia ≥1/100 a >1/10 ) reacciones adversas notificadas con SZC.

En diciembre de 2019, SZC fue aprobado en China. Está indicado para el tratamiento de la HK en adultos. De acuerdo con las Regulaciones de la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA), el perfil de seguridad de un medicamento recién aprobado debe monitorearse intensamente dentro de los 5 años a partir de la fecha de la primera aprobación para la importación. En comparación con los estudios de fase II/III previos a la comercialización, los estudios observacionales del mundo real posteriores a la comercialización pueden observar el perfil de seguridad del producto en una población más amplia y reflejar la situación en la práctica clínica de rutina, lo que puede cumplir con la solicitud de las Pautas de uso intensivo de medicamentos. Seguimiento de Fabricantes. Se espera que este estudio mejore y complemente los datos de seguridad y tolerabilidad de SZC actualmente disponibles con la expansión a una población china más amplia.

Objetivos:

Objetivos primarios: Describir la seguridad y tolerabilidad de SZC para el tratamiento de la hiperpotasemia en pacientes chinos en términos de eventos adversos (AE), eventos adversos graves (SAE) e interrupciones de SZC debido a eventos adversos (DAE) y AE específicos (edema y hipopotasemia).

Objetivos secundarios:

• Describir la seguridad y la tolerabilidad de SZC para el tratamiento de HK en pacientes chinos con hiperpotasemia en términos de EA, SAE y DAE, y EA específicos (edema e hipopotasemia) que los investigadores del estudio consideraron causalmente relacionados con SZC.
• Comprender el patrón de tratamiento de SZC en la práctica clínica del mundo real para tratar HK en pacientes chinos.
• Describir el nivel de sK de los pacientes tratados con SZC durante el período de observación

Métodos:

Diseño del estudio: el estudio es un estudio de cohorte observacional prospectivo multicéntrico que inscribirá a pacientes que están en curso y nuevos usuarios para el manejo de HK en SZC en el momento de la inscripción en la práctica clínica del mundo real. Los pacientes elegibles serán identificados por los médicos en cada centro de estudio evaluando a los pacientes o revisando el expediente médico.

Los médicos determinarán la prescripción (incluido el inicio, el ajuste de la dosis o la interrupción) o la suspensión de SZC según la práctica clínica real y de acuerdo con la etiqueta local. Ningún empleado de AZ o miembro del equipo de operaciones de investigación intervendrá en la toma de decisiones de ningún médico o paciente a través de ningún enfoque, en ningún momento durante el estudio.

Cada paciente será seguido de acuerdo con la práctica clínica estándar durante 6 meses desde la inscripción.

En el día de inscripción en el estudio (día 1), los pacientes se clasificarán en 2 grupos como grupo de usuarios nuevos y grupo de usuarios en curso. Se define a los nuevos usuarios que los pacientes sin tratamiento SZC dentro de los 7 días antes de la inscripción toman SZC el día de inscripción en el estudio. Se define a los usuarios continuos que los pacientes con tratamiento SZC dentro de los 7 días anteriores al día de inscripción en el estudio continúen el tratamiento SZC después de la inscripción. No se incluirán los pacientes con tratamiento SZC previo que no continuarán tomando el tratamiento SZC después de la inscripción.

Según la práctica clínica estándar, los nuevos usuarios de SZC deben visitar a los médicos dentro de 1 a 3 días después del inicio del tratamiento para volver a realizar la prueba de potasio, mientras que los usuarios actuales deben visitar a los médicos una vez cada 1 a 2 meses para controlar el potasio o consulta de enfermedades crónicas.

Para el nuevo grupo de usuarios

• El "episodio de tratamiento SZC índice del estudio" comienza el día de inscripción en el estudio.
• Las visitas de seguimiento se planificarán el tercer día, el primer mes, el tercer mes y el sexto mes a partir del día de inscripción al estudio.

Para el grupo de usuarios en curso

• El "episodio de tratamiento de SZC índice del estudio" comenzó antes del día de inscripción en el estudio.
• Las visitas de seguimiento se planificarán el primer mes, el tercer mes y el sexto mes a partir del día de inscripción en el estudio.

Las visitas del día 1 (día de inscripción al estudio) y el día 3 (solo aplicable para pacientes en el grupo de usuarios nuevos) son en el sitio. Para las visitas en el Mes 1, Mes 3 y Mes 6, si el paciente continúa tomando el tratamiento SZC en los puntos de tiempo de la visita, su visita será en el sitio. En caso contrario, la visita se realizará mediante llamada telefónica. En cada visita, se recopilarán resultados de seguridad, datos de mediciones de sK (si están disponibles), datos de tratamiento de SZC (según corresponda) y otros datos relacionados (si están disponibles), como se detalla en la Sección 6.1.2.

Fuente de datos: este estudio se basará en datos primarios (prospectivos) recopilados de aproximadamente 60 hospitales en China que reclutan 1500 pacientes. Los investigadores del sitio serán responsables de garantizar que todos los datos requeridos se recopilen y se ingresen en el formulario de informe de caso electrónico (eCRF).

Población del estudio: este estudio inscribirá a pacientes chinos que son usuarios nuevos y actuales de SZC definido anteriormente en el Día de inscripción en el estudio. Los pacientes elegibles pueden ser aquellos bajo o no tratamiento de diálisis.

Exposición: exposición al fármaco del tratamiento SZC. La dosis de tratamiento y la duración de SZC quedan a criterio del médico tratante del paciente.

Resultado(s): Las medidas del estudio se recopilarán el Día de inscripción en el estudio (Día 1) y en las visitas de estudio programadas.

Puntos finales primarios:

Aparición de EA, SAE y DAE, específicamente EA (edema e hipopotasemia). El edema se define como un AA con uno de los siguientes términos preferentes (TP): incluye sobrecarga de líquidos, retención de líquidos, edema generalizado, hipervolemia, edema localizado, edema, edema periférico, hinchazón periférica. La hipopotasemia se define como un AA con una prueba de laboratorio de valor de potasio por debajo de 3,5 mmol/L

Puntos finales secundarios:

• Ocurrencia de EA, SAE y DAE, específicamente EA (edema e hipopotasemia), considerados por los investigadores como causalmente relacionados con SZC.
• Dosis diaria promedio de SZC, frecuencia de diferentes dosis de SZC, duración del tratamiento con SZC, cambios de dosis y motivos de cualquier cambio de dosis.

• Cambio en sK probado entre V1 y V3, así como niveles de sK promedio (dentro del paciente) durante el estudio. Una evaluación de si un paciente tiende o no a ser normopotasémico. Se considerarán dos criterios para la normopotasemia:

  • sK entre 3,5 y 5,0 mmol/L, inclusive
  • sK entre 3,5 y 5,5 mmol/L, inclusive. Justificación del tamaño de la muestra: El tamaño total de la muestra para este estudio es de 1500 según la solicitud obligatoria de la NMPA. Se supone que el tamaño del grupo de nuevos usuarios oscilará entre 500 y 1000, mientras que el resto será un grupo de usuarios en curso. Las medidas de resultado primarias serán: 1) Porcentaje de EA generales, SAE, EAD y EA específicos (edema e hipopotasemia) durante el primer período (el lapso de tiempo entre la primera y la segunda visita después de que se inicia SZC, solo incluye el grupo de nuevos usuarios) ; y 2) Tasas de incidencia de EA generales, SAE, EAD y EA específicos (edema e hipopotasemia) durante el segundo período (comenzando después de que finaliza el período de tratamiento inicial, incluye el grupo de usuarios en curso y posiblemente un subconjunto del grupo de nuevos usuarios). La definición detallada del primer y segundo período se proporcionará en la sección de análisis estadístico.

Para el porcentaje de AA generales, suponiendo que la estimación puntual sea del 10 %, el tamaño supuesto de 500 a 1000 nuevos usuarios podría proporcionar la estimación del intervalo de confianza (IC) del 95 % de [7,4 %, 12,6 %] a [8,1 %, 11,9 % ].

Para las tasas de incidencia de los EA generales, suponiendo que la estimación puntual sea de 107,88 por 100 años-persona, el tamaño supuesto de 500 a 1000 pacientes durante 0,5 a 1,5 meses podría proporcionar el intervalo de confianza del 95 % de [71,32, 163,12] a [91,13, 127.72].

La estimación del tamaño de la muestra en otros escenarios, así como una descripción detallada del enfoque de estimación, se proporcionarán en la sección 5.4.

Análisis estadístico:

Este estudio es principalmente de carácter descriptivo sin pruebas formales de hipótesis para los objetivos. Los análisis, por regla general, consistirán en estimaciones (de probabilidades, tasas, medias, etc.), con los correspondientes IC del 95 %, así como estadísticas descriptivas de apoyo, como media, desviación estándar (DE), mediana, mínima, máximo y cuartiles.