En multisenter, prospektiv, ikke-intervensjonell kohortstudie for å evaluere sikkerheten og behandlingsmønsteret til natriumzirkoniumsyklosilikat for behandling av hyperkalemi i praksis i Kina (ACTUALIZE)

Bakgrunn/begrunnelse:

Hyperkalemi (HK) er en vanlig elektrolyttforstyrrelse i klinisk praksis, definert som serumkalium (sK) utenfor normalområdet. Grenseverdien for HK-diagnose er 5,0 mmol/L i de fleste internasjonale retningslinjer[1, 2]. HK endrer kaliumionegradient over cellemembranen og påvirker eksitabiliteten og konduktiviteten til kardiomyocytter, noe som fører til ulike typer arytmier, inkludert ventrikulær arytmi, hjertestans og plutselig død[3]. I den generelle befolkningen er prevalensen av HK omtrent 2-3 %[4-6]. I en epidemiologisk undersøkelse blant polikliniske pasienter i Kina opplevde 3,86 % av generelle polikliniske pasienter HK, og andelen pasienter som opplevde HK økte hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD), hjertesvikt, diabetes og hypertensjon [7].

Sodium Zirconium Cyclosilicate (SZC) er et ikke-absorbert, ikke-polymer uorganisk pulver med en jevn mikroporestruktur som fortrinnsvis fanger opp kalium i bytte mot hydrogen og natriumkationer. SZC fanger opp kalium gjennom hele mage-tarmkanalen (GI) og reduserer konsentrasjonen av fritt kalium i GI-lumen, og senker dermed sK-nivåer og øker fekal kaliumutskillelse for å løse opp HK[8].

De kaliumsenkende effektene av SZC er vist i tre randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studier hos pasienter med HK [9-11]. I tillegg testet to åpne vedlikeholdsstudier langsiktig sikkerhet for SZC[12, 13]. Disse fem studiene inkluderte 1760 pasienter gitt doser av SZC; 507 eksponert i minst 360 dager. I studiene reduserte SZC sK og opprettholdt normale sK-nivåer uavhengig av den underliggende årsaken til HK, alder, kjønn, rase, komorbid sykdom eller samtidig bruk av renin-angiotensin og aldosteronsystemhemmere (RAASi).

Fra og med 21. september 2019, sperringsdatoen for data, har omtrent 2 580 pasienter blitt eksponert kumulativt for SZC i fullførte og pågående kliniske studier. Basert på data som er tilgjengelig nå, er ødemrelaterte hendelser (inkludert væskeoverbelastning, væskeretensjon, generalisert ødem, hypervolemi, lokalisert ødem, ødem, perifert ødem, perifer hevelse) og hypokalemi vanlige (frekvens ≥1/100 til >1/10 ) bivirkninger rapportert med SZC.

I desember 2019 ble SZC godkjent i Kina. Det er indisert for behandling av HK hos voksne. I henhold til National Medical Products Administration (NMPA) forskrifter, bør sikkerhetsprofilen til et nylig godkjent legemiddel overvåkes intensivt innen 5 år fra datoen for første godkjenning for import. Sammenlignet med fase II/III-studiene før markedet, kan observasjonsstudier etter markedet observere produktsikkerhetsprofilen i en bredere populasjon og gjenspeile situasjonen i rutinemessig klinisk praksis, som kan oppfylle forespørselen fra retningslinjer for legemiddelintensive Overvåking av produsenter. Denne studien forventes å forbedre og supplere gjeldende tilgjengelige SZC-sikkerhets- og tolerabilitetsdata med utvidelse til en bredere kinesisk befolkning.

Mål:

Primære mål: Å beskrive sikkerheten og toleransen til SZC for behandling av hyperkalemi hos kinesiske pasienter i form av bivirkninger (AE), alvorlige bivirkninger (SAE) og seponering av SZC på grunn av bivirkninger (DAE), og spesifikke AE (ødem og hypokalemi).

Sekundære mål:

• For å beskrive sikkerheten og toleransen til SZC for HK-behandling hos kinesiske hyperkalemiske pasienter i form av AE, SAE og DAE, og spesifikke AE (ødem og hypokalemi) vurdert av studieforskerne å være årsaksmessig relatert til SZC.
• For å forstå behandlingsmønsteret til SZC i klinisk praksis i den virkelige verden for behandling av HK hos kinesiske pasienter.
• For å beskrive sK-nivået til pasienter behandlet med SZC i observasjonsperioden

Metoder:

Studiedesign: Studien er en multisenter prospektiv observasjonskohortstudie som vil inkludere pasienter som er pågående og nye brukere for HK-behandling på SZC ved studieregistrering i klinisk praksis i den virkelige verden. De kvalifiserte pasientene vil bli identifisert av leger på hvert studiested ved å vurdere pasientene eller gjennomgå journalen.

Resepten (inkludert initiering, dosejustering eller avbrudd) eller seponering av SZC vil bli bestemt av leger i henhold til klinisk praksis og i samsvar med den lokale etiketten. Enhver AZ-ansatt eller medlem av forskningsoperasjonsteamet vil ikke gripe inn i beslutningsprosessen til noen lege eller pasient gjennom noen tilnærming, på noe tidspunkt under studien.

Hver pasient vil bli fulgt opp i henhold til standard klinisk praksis i 6 måneder fra innmelding.

På studieregistreringsdagen (dag 1) vil pasientene bli klassifisert i 2 grupper som ny brukergruppe og pågående brukergruppe. Nye brukere er definert at pasienter uten SZC-behandling innen 7 dager før påmelding tar SZC på studieregistreringsdagen. Pågående brukere er definert at pasientene med SZC-behandling innen 7 dager før studieregistreringsdag fortsetter SZC-behandling etter innrullering. Pasienter med tidligere SZC-behandling som ikke vil fortsette å ta SZC-behandling etter påmelding vil ikke inkluderes.

I henhold til standard klinisk praksis, bør nye brukere av SZC besøke leger innen 1-3 dager etter oppstart av behandling for re-testing av kalium, mens pågående brukere bør besøke leger en gang hver 1-2 måned for kaliumovervåking eller konsultasjon med kronisk sykdom.

For ny brukergruppe

• "Studieindeks SZC-behandlingsepisoden" starter på studieregistreringsdagen.
• Oppfølgingsbesøk vil bli planlagt 3. dag, 1. måned, 3. måned og 6. måned fra studieopptaksdagen.

For pågående brukergruppe

• "Studieindeks SZC-behandlingsepisoden" startet før studieregistreringsdagen.
• Oppfølgingsbesøk vil bli planlagt 1. måned, 3. måned og 6. måned fra studieopptaksdagen.

Besøk på dag 1 (studiedag) og dag 3 (gjelder kun for pasienter i ny brukergruppe) er på stedet. For besøk i måned 1, måned 3 og måned 6, hvis pasienten fortsetter å ta SZC-behandling ved besøkstidspunktene, vil hans/hennes besøk være på stedet. Ellers vil besøket foregå per telefon. Ved hvert besøk vil sikkerhetsresultater, sK-målingsdata (hvis tilgjengelig), behandlingsdata for SZC (hvis aktuelt) og andre relaterte data (hvis tilgjengelig) samles inn, som beskrevet i avsnitt 6.1.2.

Datakilde: Denne studien vil være basert på primære (prospektive) data samlet inn fra omtrent 60 sykehus i Kina som rekrutterer 1500 pasienter. Stedsgranskere vil være ansvarlige for å sikre at alle nødvendige data samles inn og legges inn i det elektroniske saksrapportskjemaet (eCRF).

Studiepopulasjon: Denne studien vil registrere kinesiske pasienter som er nye og pågående brukere av SZC definert ovenfor på studieregistreringsdagen. Kvalifiserte pasienter kan være de som er under eller ikke er i dialysebehandling.

Eksponering: Medikamenteksponering av SZC-behandling. Behandlingsdose og varighet av SZC bestemmes av pasientens behandlende lege.

Utfall(er): Studietiltak vil bli samlet inn på Studieopptaksdagen (dag 1) og ved de oppsatte studiebesøkene.

Primære endepunkter:

Forekomst av AE, SAE og DAE, spesielt AE (ødem og hypokalemi). Ødem er definert som en AE med en av følgende foretrukne termer (PTs): Inkluderer væskeoverbelastning, væskeretensjon, generalisert ødem, hypervolemi, lokalisert ødem, ødem, perifert ødem, perifer hevelse. Hypokalemi er definert som en AE med laboratorietest av kaliumverdi under 3,5 mmol/L

Sekundære endepunkter:

• Forekomst av AE, SAE og DAE, spesielt AE (ødem og hypokalemi), bedømt av etterforskerne å være årsaksmessig relatert til SZC.
• Gjennomsnittlig daglig SZC-dose, hyppighet av ulike SZC-doser, varighet av SZC-behandling, doseendringer og årsaker til eventuelle doseendringer.

• Endring i sK testet mellom V1 og V3, samt gjennomsnittlige (innen pasienten) sK-nivåer i løpet av studien. En evaluering av hvorvidt en pasient har en tendens til å være normokalemisk eller ikke. To kriterier for normokalemi vil bli vurdert:

  • sk mellom 3,5 til 5,0 mmol/L, inklusive
  • sk mellom 3,5 til 5,5 mmol/L, inklusive. Begrunnelse for prøvestørrelse: Den totale prøvestørrelsen for denne studien er 1500 i henhold til den obligatoriske forespørselen fra NMPA. Det antas at størrelsen på nye brukergrupper vil variere fra 500 til 1000, mens resten vil være pågående brukergruppe. Primære utfallsmål vil være: 1) Prosentandel av generelle AE, SAE, DAE og spesifikke AE (ødem og hypokalemi) i løpet av den første perioden (tidsrommet mellom det første og det andre besøket etter at SZC er initiert, inkluderer kun nye brukergruppe) ; og 2) Insidensrater av generelle AE, SAE, DAE og spesifikke AE (ødem og hypokalemi) i løpet av andre periode (starter etter at den første behandlingsperioden er over, inkluderer pågående brukergruppe og muligens en undergruppe av nye brukergruppe). Detaljert definisjon av første og andre periode vil bli gitt i delen for statistisk analyse.

For prosentandelen av overordnede AE-er, forutsatt at punktestimatet vil være 10 %, kan den antatte størrelsen på 500 til 1000 nye brukere gi 95 % konfidensintervall (CI) estimat fra [7,4 %, 12,6 %] til [8,1 %, 11,9 % ].

For insidensrater av generelle AE, forutsatt at punktestimatet vil være 107,88 per 100 personår, kan den antatte størrelsen på 500 til 1000 pasienter over 0,5 til 1,5 måneder gi et 95 % konfidensintervall fra [71,32, 169,12] til [71,32, 169,12] 127,72].

Prøvestørrelsesestimering under andre scenarier samt detaljert beskrivelse av estimeringsmetoden vil bli gitt i avsnitt 5.4.

Statistisk analyse:

Denne studien er primært av beskrivende karakter uten formell hypotesetesting for målene. Analysene vil som regel bestå av estimater (av sannsynligheter, rater, gjennomsnitt osv.), med tilsvarende 95 % CI, samt støttende beskrivende statistikk som gjennomsnitt, standardavvik (SD), median, minimum, maksimum og kvartiler.