En multicenter, prospektiv, ikke-interventionel kohorteundersøgelse for at evaluere sikkerheden og behandlingsmønsteret for natriumzirconiumcyclosilikat til behandling af hyperkaliæmi i den virkelige verdenspraksis i Kina (ACTUALIZE)

Baggrund/Begrundelse:

Hyperkaliæmi (HK) er en almindelig elektrolytforstyrrelse i klinisk praksis, defineret som serumkalium (sK) ud over det normale område. Skæringsværdien for HK-diagnose er 5,0 mmol/L i de fleste internationale retningslinjer[1, 2]. HK ændrer kaliumiongradient over cellemembranen og påvirker excitabiliteten og ledningsevnen af ​​cardiomyocytter, hvilket fører til forskellige typer af arytmier, herunder ventrikulær arytmi, hjertestop og pludselig død[3]. I den generelle befolkning er prævalensen af ​​HK omkring 2-3%[4-6]. I en epidemiologisk undersøgelse blandt ambulante patienter i Kina oplevede 3,86 % af de generelle ambulante patienter HK, og andelen af ​​patienter, der oplevede HK, steg hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD), hjertesvigt, diabetes og hypertension [7].

Sodium Zirconium Cyclosilicate (SZC) er et ikke-absorberet, ikke-polymert uorganisk pulver med en ensartet mikroporestruktur, der fortrinsvis opfanger kalium i bytte for hydrogen og natriumkationer. SZC fanger kalium gennem hele mave-tarmkanalen og reducerer koncentrationen af ​​frit kalium i GI-lumen, hvorved sK-niveauer sænkes og fæces kaliumudskillelse øges for at løse HK[8].

De kaliumsænkende virkninger af SZC er blevet påvist i tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg med patienter med HK [9-11]. Derudover testede to åbne vedligeholdelsesundersøgelser langsigtet sikkerhed af SZC[12, 13]. Disse fem undersøgelser omfattede 1.760 patienter, der fik doser af SZC; 507 eksponeret i mindst 360 dage. I studierne reducerede SZC sK og opretholdt normale sK-niveauer uanset den underliggende årsag til HK, alder, køn, race, komorbid sygdom eller samtidig brug af renin-angiotensin og aldosteronsystemhæmmere (RAASi).

Fra den 21. september 2019, data-cut-off-datoen, er cirka 2.580 patienter kumulativt blevet eksponeret for SZC i afsluttede og igangværende kliniske forsøg. Baseret på de data, der er tilgængelige nu, er ødem-relaterede hændelser (herunder væskeoverbelastning, væskeretention, generaliseret ødem, hypervolæmi, lokaliseret ødem, ødem, perifert ødem, perifer hævelse) og hypokaliæmi almindelige (hyppighed ≥1/100 til >1/10 ) bivirkninger rapporteret med SZC.

I december 2019 blev SZC godkendt i Kina. Det er indiceret til behandling af HK hos voksne. I henhold til National Medical Products Administration (NMPA) forordninger skal sikkerhedsprofilen for et nyligt godkendt lægemiddel overvåges intensivt inden for 5 år fra datoen for første godkendelse til import. Sammenlignet med fase II/III-studier før markedsføring, kan observationsstudier efter markedsføring i den virkelige verden observere produktsikkerhedsprofilen i en bredere befolkning og afspejle situationen i rutinemæssig klinisk praksis, som kan imødekomme anmodningen fra retningslinjerne for lægemiddelintensive Overvågning af producenter. Denne undersøgelse forventes at forbedre og supplere de nuværende tilgængelige SZC-sikkerheds- og tolerabilitetsdata med udvidelse til en bredere kinesisk befolkning.

Mål:

Primære mål: At beskrive sikkerheden og tolerabiliteten af ​​SZC til behandling af hyperkaliæmi hos kinesiske patienter i form af bivirkninger (AE'er), alvorlige bivirkninger (SAE'er) og seponeringer af SZC på grund af bivirkninger (DAE'er) og specifikke AE'er (ødem og hypokaliæmi).

Sekundære mål:

• At beskrive sikkerheden og tolerabiliteten af ​​SZC til HK-behandling hos kinesiske hyperkaliæmiske patienter i form af AE'er, SAE'er og DAE'er og specifikke AE'er (ødem og hypokaliæmi) vurderet af undersøgelsens efterforskere til at være kausalt relateret til SZC.
• At forstå behandlingsmønsteret for SZC i den virkelige kliniske praksis til behandling af HK hos kinesiske patienter.
• At beskrive sK-niveauet for patienter behandlet med SZC i observationsperioden

Metoder:

Undersøgelsesdesign: Undersøgelsen er et multicenter prospektivt observationelt kohortestudie, som vil optage patienter, der er igangværende og nye brugere til HK-behandling på SZC ved undersøgelsesindskrivning i klinisk praksis i den virkelige verden. De kvalificerede patienter vil blive identificeret af læger på hvert undersøgelsessted ved at vurdere patienterne eller gennemgå journalen.

Recepten (inklusive initiering, dosisjustering eller afbrydelse) eller seponering af SZC vil blive bestemt af læger i henhold til den virkelige kliniske praksis og i overensstemmelse med den lokale etiket. Enhver AZ-medarbejder eller medlem af forskningsoperationsteamet vil ikke gribe ind i beslutningstagningen af ​​nogen læge eller patient gennem nogen tilgang på noget tidspunkt under undersøgelsen.

Hver patient vil blive fulgt op i henhold til standard klinisk praksis i 6 måneder fra indskrivning.

På studieindskrivningsdagen (dag 1) vil patienterne blive klassificeret i 2 grupper som ny brugergruppe og løbende brugergruppe. Nye brugere defineres, at patienter uden SZC-behandling inden for 7 dage før indskrivning tager SZC på studieindskrivningsdagen. Igangværende brugere er defineret, at patienter med SZC-behandling inden for 7 dage før studieindskrivningsdag fortsætter SZC-behandling efter indskrivning. Patienter med tidligere SZC-behandling, som ikke vil fortsætte med SZC-behandling efter indskrivning, vil ikke blive inkluderet.

I henhold til standard klinisk praksis bør nye brugere af SZC besøge læger inden for 1-3 dage efter påbegyndelse af behandlingen for kaliumgentestning, mens igangværende brugere bør besøge læger en gang hver 1-2 måned for kaliummonitorering eller kronisk sygdomskonsultation.

Til ny brugergruppe

• "Studieindeks SZC-behandlingsepisoden" starter på Studieindskrivningsdagen.
• Opfølgningsbesøg vil blive planlagt på 3. dag, 1. måned, 3. måned og 6. måned fra studieindskrivningsdagen.

Til løbende brugergruppe

• "Studieindeks SZC-behandlingsepisoden" startede før studietilmeldingsdagen.
• Opfølgningsbesøg vil blive planlagt den 1. måned, den 3. måned og den 6. måned fra studieindskrivningsdagen.

Besøg på dag 1 (studietilmeldingsdag) og dag 3 (gælder kun for patienter i ny brugergruppe) er på stedet. For besøg i måned 1, måned 3 og måned 6, hvis patienten fortsætter med at tage SZC-behandling på besøgstidspunkterne, vil hans/hendes besøg være på stedet. Ellers vil besøget foregå ved telefonopkald. Ved hvert besøg indsamles sikkerhedsresultater, sK-målingsdata (hvis tilgængelige), behandlingsdata for SZC (hvis relevant) og andre relaterede data (hvis tilgængelige), som beskrevet i afsnit 6.1.2.

Datakilde: Denne undersøgelse vil være baseret på primære (prospektive) data indsamlet fra ca. 60 hospitaler i Kina, der rekrutterer 1500 patienter. Stedets efterforskere vil være ansvarlige for at sikre, at alle de nødvendige data er indsamlet og indtastet i den elektroniske sagsrapportformular (eCRF).

Undersøgelsespopulation: Denne undersøgelse vil indskrive kinesiske patienter, som er nye og igangværende brugere af SZC defineret ovenfor på studietilmeldingsdagen. Berettigede patienter kan være dem, der er under eller ikke i dialysebehandling.

Eksponering: Lægemiddeleksponering af SZC-behandling. Behandlingsdosis og varighed af SZC bestemmes af patientens behandlende læge.

Udbytte(r): Studiemål vil blive indsamlet på studietilmeldingsdagen (dag 1) og ved de planlagte studiebesøg.

Primære endepunkter:

Forekomst af AE'er, SAE'er og DAE'er, specifikt AE'er (ødem og hypokaliæmi). Ødem er defineret som en AE med et af følgende foretrukne udtryk (PT'er): Inkluderer væskeoverbelastning, væskeretention, generaliseret ødem, hypervolæmi, lokaliseret ødem, ødem, perifert ødem, perifer hævelse. Hypokaliæmi er defineret som en AE med laboratorietest af kaliumværdi under 3,5 mmol/L

Sekundære endepunkter:

• Forekomst af AE'er, SAE'er og DAE'er, specifikt AE'er (ødem og hypokaliæmi), vurderet af efterforskerne til at være kausalt relateret til SZC.
• Gennemsnitlig SZC-daglig dosis, hyppighed af forskellige SZC-doser, varighed af SZC-behandling, dosisændringer og årsager til eventuelle dosisændringer.

• Ændring i sK testet mellem V1 og V3, såvel som gennemsnitlige (inden for patientens) sK-niveauer under undersøgelsen. En evaluering af, hvorvidt en patient har tendens til at være normokalemisk eller ej. To kriterier for normokalæmi vil blive overvejet:

  • sK mellem 3,5 til 5,0 mmol/L, inklusive
  • sK mellem 3,5 til 5,5 mmol/L, inklusive. Prøvestørrelse Begrundelse: Den samlede stikprøvestørrelse for denne undersøgelse er 1500 i henhold til den obligatoriske anmodning fra NMPA. Det antages, at størrelsen på en ny brugergruppe vil variere fra 500 til 1000, mens resten vil være en igangværende brugergruppe. Primære resultatmål vil være: 1) Procentdel af overordnede AE'er, SAE'er, DAE'er og specifikke AE'er (ødem og hypokaliæmi) i løbet af den første periode (tidsrummet mellem det første og det andet besøg efter SZC er påbegyndt, inkluderer kun gruppen af ​​nye brugere) ; og 2) Incidensrater af overordnede AE'er, SAE'er, DAE'er og specifikke AE'er (ødem og hypokaliæmi) i løbet af anden periode (startende efter den indledende behandlingsperiode er slut, inkluderer igangværende brugergruppe og muligvis en undergruppe af nye brugergruppe). Detaljeret definition af første og anden periode vil blive givet i afsnittet om statistisk analyse.

For procentdel af overordnede AE'er, hvis det antages, at punktestimatet ville være 10 %, kunne den antagede størrelse på 500 til 1000 nye brugere give 95 % konfidensinterval (CI) estimat fra [7,4 %, 12,6 %] til [8,1 %, 11,9 % ].

For incidensrater for overordnede AE'er, forudsat at punktestimatet ville være 107,88 pr. 100 personår, kunne den antagede størrelse på 500 til 1000 patienter over 0,5 til 1,5 måneder give 95% konfidensintervallet fra [71,32, 169,12] til [71,32, 169,12] 127,72].

Estimering af prøvestørrelse under andre scenarier samt en detaljeret beskrivelse af estimeringsmetoden vil blive givet i afsnit 5.4.

Statistisk analyse:

Denne undersøgelse er primært af beskrivende karakter uden formel hypotesetestning for målene. Analyserne vil som udgangspunkt bestå af estimater (af sandsynligheder, rater, midler osv.), med de tilsvarende 95 % CI'er, samt understøttende beskrivende statistik såsom middelværdi, standardafvigelse (SD), median, minimum, maksimum og kvartiler.