중국의 실제 임상에서 고칼륨혈증 관리를 위한 지르코늄 사이클로규산나트륨의 안전성 및 치료 패턴을 평가하기 위한 다기관, 전향적, 비중재적 코호트 연구 (ACTUALIZE)

배경/근거:

고칼륨혈증(HK)은 정상 범위를 넘는 혈청 칼륨(sK)으로 정의되는 임상 실습에서 일반적인 전해질 장애입니다. HK 진단의 컷오프 값은 대부분의 국제 지침[1, 2]에서 5.0mmol/L입니다. HK는 세포막을 가로질러 칼륨 이온 구배를 변화시키고 심근세포의 흥분성과 전도성에 영향을 미쳐 심실성 부정맥, 심정지 및 급사를 포함한 다양한 유형의 부정맥을 유발합니다[3]. 일반 인구에서 HK의 유병률은 약 2-3%[4-6]입니다. 중국 외래환자를 대상으로 한 역학조사에서 일반 외래환자의 3.86%가 HK를 경험했으며, 만성콩팥병(CKD), 심부전, 당뇨병, 고혈압 환자에서 HK를 경험한 비율이 증가했다[7].

SZC(Sodium Zirconium Cyclosilicate)는 수소 및 나트륨 양이온과 교환하여 칼륨을 우선적으로 포착하는 균일한 미세 기공 구조를 가진 비흡수성 비중합체 무기 분말입니다. SZC는 위장관(GI) 전체에 걸쳐 칼륨을 포획하고 GI 루멘의 유리 칼륨 농도를 감소시켜 sK 수준을 낮추고 대변 칼륨 배설을 증가시켜 HK[8]를 해결합니다.

SZC의 칼륨 저하 효과는 HK 환자를 대상으로 한 3건의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 입증되었습니다[9-11]. 또한 2건의 공개 라벨 유지 연구에서 SZC의 장기 안전성을 테스트했습니다[12, 13]. 이 5건의 연구에는 SZC를 투여받은 1,760명의 환자가 포함되었습니다. 507은 최소 360일 동안 노출되었습니다. 연구에서 SZC는 HK의 근본 원인, 연령, 성별, 인종, 동반 질환 또는 레닌-안지오텐신 및 알도스테론 시스템 억제제(RAASi)의 병용 사용과 관계없이 sK를 감소시키고 정상 sK 수준을 유지했습니다.

데이터 마감일인 2019년 9월 21일 기준으로 완료되고 진행 중인 임상 시험에서 약 2,580명의 환자가 SZC에 누적 노출되었습니다. 현재 이용 가능한 데이터에 따르면, 부종 관련 사건(체액 과부하, 체액 저류, 전신 부종, 과혈량증, 국소 부종, 부종, 말초 부종, 말초 부종 포함) 및 저칼륨혈증이 흔합니다(빈도 ≥1/100 ~ >1/10). ) SZC에서 보고된 이상반응.

2019년 12월 SZC는 중국에서 승인되었습니다. 성인의 HK 치료에 사용됩니다. NMPA(National Medical Products Administration) 규정에 따르면 새로 승인된 의약품의 안전성 프로파일은 최초 수입 승인일로부터 5년 이내에 집중적으로 모니터링되어야 합니다. 시판 전 2/3상 연구와 비교할 때 시판 후 실제 관찰 연구는 더 많은 인구에서 제품 안전성 프로필을 관찰하고 일상적인 임상 상황을 반영할 수 있으므로 집중 약물 지침의 요청을 충족할 수 있습니다. 제조업체 모니터링. 이 연구는 더 넓은 중국 인구로 확장하여 현재 이용 가능한 SZC 안전성 및 내약성 데이터를 강화하고 보완할 것으로 예상됩니다.

목표:

1차 목표: 부작용(AE), 심각한 부작용(SAE) 및 부작용으로 인한 SZC 중단(DAE) 및 특정 AE(부종 및 저칼륨혈증).

보조 목표:

• AE, SAE 및 DAE, 연구 조사관이 SZC와 인과 관계가 있다고 판단한 특정 AE(부종 및 저칼륨혈증) 측면에서 중국 고칼륨혈증 환자의 HK 관리를 위한 SZC의 안전성 및 내약성을 설명합니다.
• 중국 환자의 HK 치료를 위한 실제 임상에서 SZC의 치료 패턴을 이해합니다.
• 관찰 기간 동안 SZC로 치료받은 환자의 SK 수준을 설명하기 위해

행동 양식:

연구 설계: 이 연구는 실제 임상 실습에서 연구 등록 시 SZC에서 HK 관리를 위해 진행 중인 환자 및 새로운 사용자를 등록하는 다중 센터 전향적 관찰 코호트 연구입니다. 적격 환자는 환자를 평가하거나 의료 기록을 검토하여 각 연구 기관의 의사가 식별합니다.

SZC의 처방(시작, 용량 조정 또는 중단 포함) 또는 중단은 실제 임상 관행에 따라 지역 라벨에 따라 의사가 결정합니다. AZ 직원 또는 연구 운영 팀의 구성원은 연구 기간 동안 어떤 접근 방식을 통해 의사 또는 환자의 의사 결정에 개입하지 않습니다.

모든 환자는 등록 후 6개월 동안 표준 임상 실습에 따라 후속 조치를 받게 됩니다.

연구 등록일(1일)에 환자는 신규 사용자 그룹과 진행 중인 사용자 그룹의 2개 그룹으로 분류됩니다. 신규 사용자는 등록 전 7일 이내에 SZC 치료를 받지 않은 환자가 연구 등록일에 SZC를 복용하는 것으로 정의됩니다. 진행 중인 사용자는 연구 등록일 전 7일 이내에 SZC 치료를 받은 환자가 등록 후 SZC 치료를 계속하는 것으로 정의됩니다. 등록 후 SZC 치료를 계속하지 않을 이전 SZC 치료를 받은 환자는 포함되지 않습니다.

표준 임상 관행에 따라 SZC의 신규 사용자는 칼륨 재검사를 위해 치료 시작 후 1~3일 이내에 의사를 방문해야 하며, 진행 중인 사용자는 칼륨 모니터링 또는 만성 질환 상담을 위해 1~2개월에 한 번씩 의사를 방문해야 합니다.

새 사용자 그룹의 경우

• "연구 지수 SZC 치료 에피소드"는 연구 등록일에 시작됩니다.
• 후속 방문은 연구 등록일로부터 3일째, 1개월째, 3개월째, 6개월째에 예정되어 있습니다.

진행중인 사용자 그룹

• "연구 인덱스 SZC 치료 에피소드"는 연구 등록일 이전에 시작되었습니다.
• 후속 방문은 연구 등록일로부터 1개월, 3개월 및 6개월에 계획됩니다.

1일차(연구 등록일) 및 3일차(신규 사용자 그룹의 환자에게만 적용 가능)의 방문은 현장입니다. 1개월, 3개월 및 6개월 방문의 경우 환자가 방문 시점에 SZC 치료를 계속하면 현장 방문이 이루어집니다. 그렇지 않으면 방문은 전화 통화로 진행됩니다. 섹션 6.1.2에 자세히 설명된 대로 방문할 때마다 안전성 결과, sK 측정 데이터(사용 가능한 경우), SZC의 치료 데이터(사용 가능한 경우) 및 기타 관련 데이터(사용 가능한 경우)가 수집됩니다.

데이터 출처: 이 연구는 1,500명의 환자를 모집하는 중국의 약 60개 병원에서 수집한 1차(전향적) 데이터를 기반으로 합니다. 현장 조사관은 필요한 모든 데이터가 수집되어 전자 사례 보고서 양식(eCRF)에 입력되었는지 확인할 책임이 있습니다.

연구 모집단: 이 연구는 연구 등록일에 위에 정의된 SZC의 신규 및 지속적인 사용자인 중국 환자를 등록할 것입니다. 적격 환자는 투석 치료를 받고 있거나 받지 않은 환자일 수 있습니다.

노출: SZC 치료의 약물 노출. SZC의 치료 용량 및 기간은 환자의 담당 의사의 재량에 따릅니다.

결과(들): 연구 측정은 연구 등록일(1일) 및 예정된 연구 방문에서 수집될 것입니다.

기본 종점:

AE, SAE 및 DAE, 구체적으로 AE(부종 및 저칼륨혈증)의 발생. 부종은 다음 선호 용어(PT) 중 하나가 포함된 AE로 정의됩니다: 체액 과부하, 체액 저류, 전신 부종, 과다혈량증, 국소 부종, 부종, 말초 부종, 말초 종창을 포함합니다. 저칼륨혈증은 실험실 칼륨 값 테스트가 3.5mmol/L 미만인 AE로 정의됩니다.

보조 종점:

• AE, SAE 및 DAE, 구체적으로 AE(부종 및 저칼륨혈증)의 발생, 연구자에 의해 SZC와 인과 관계가 있다고 판단됨.
• 평균 SZC 일일 복용량, 다른 SZC 복용량의 빈도, SZC 치료 기간, 복용량 변경 및 복용량 변경 이유.

• 연구 동안 평균(환자 내) sK 수준뿐만 아니라 V1과 V3 사이에서 테스트된 sK의 변화. 환자가 정상칼륨혈증 경향이 있는지 여부를 평가합니다. 정상칼륨혈증에 대한 두 가지 기준이 고려됩니다.

  • 3.5~5.0mmol/L 사이의 sK(포함)
  • 3.5 내지 5.5mmol/L 사이의 sK. 샘플 크기 정당성: 이 연구의 총 샘플 크기는 NMPA의 필수 요청에 따라 1500입니다. 새로운 사용자 그룹의 크기는 500에서 1000 사이이고 나머지는 진행 중인 사용자 그룹이라고 가정합니다. 1차 결과 측정은 다음과 같습니다. 1) 첫 번째 기간 동안 전체 AE, SAE, DAE 및 특정 AE(부종 및 저칼륨혈증)의 백분율(SZC가 시작된 후 첫 번째 방문과 두 번째 방문 사이의 시간 범위, 신규 사용자 그룹만 포함) ; 및 2) 두 번째 기간 동안 전체 AE, SAE, DAE 및 특정 AE(부종 및 저칼륨혈증)의 발생률(초기 치료 기간이 끝난 후 시작, 진행 중인 사용자 그룹 및 아마도 신규 사용자 그룹의 하위 집합 포함). 1차 및 2차 기간에 대한 자세한 정의는 통계분석 항목에서 제공한다.

전체 AE의 백분율의 경우 점 추정치가 10%라고 가정하면 신규 사용자가 500~1000명이라고 가정하면 [7.4%, 12.6%]에서 [8.1%, 11.9%까지 95% 신뢰 구간(CI) 추정치를 제공할 수 있습니다. ].

전체 AE 발생률의 경우 점 추정치가 100인년당 107.88이라고 가정하면 0.5~1.5개월 동안 500~1000명의 환자로 가정하면 [71.32, 163.12]에서 [91.13, 127.72].

다른 시나리오 하의 샘플 크기 추정과 추정 접근법에 대한 자세한 설명은 섹션 5.4에서 제공됩니다.

통계 분석:

이 연구는 주로 목표에 대한 공식적인 가설 테스트가 없는 설명적인 성격을 띤다. 분석은 일반적으로 평균, 표준 편차(SD), 중앙값, 최소값, 최대 및 사분위수.