Uno studio di coorte multicentrico, prospettico e non interventistico per valutare la sicurezza e il modello di trattamento del ciclosilicato di zirconio di sodio per la gestione dell'iperkaliemia nella pratica del mondo reale in Cina (ACTUALIZE)

Contesto/motivazione:

L'iperkaliemia (HK) è un disturbo elettrolitico comune nella pratica clinica, definito come potassio sierico (sK) oltre il range normale. Il valore soglia per la diagnosi di HK è di 5,0 mmol/L nella maggior parte delle linee guida internazionali[1, 2]. HK modifica il gradiente di ioni di potassio attraverso la membrana cellulare e influenza l'eccitabilità e la conduttività dei cardiomiociti, portando a vari tipi di aritmie, tra cui aritmia ventricolare, arresto cardiaco e morte improvvisa[3]. Nella popolazione generale, la prevalenza di HK è di circa il 2-3%[4-6]. In un'indagine epidemiologica tra i pazienti ambulatoriali in Cina, il 3,86% dei pazienti ambulatoriali generali ha manifestato HK e la percentuale di pazienti che ha manifestato HK è aumentata nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), insufficienza cardiaca, diabete e ipertensione [7].

Il ciclosilicato di zirconio di sodio (SZC) è una polvere inorganica non polimerica non assorbita con una struttura microporosa uniforme che cattura preferenzialmente il potassio in cambio di idrogeno e cationi di sodio. L'SZC cattura il potassio in tutto il tratto gastrointestinale (GI) e riduce la concentrazione di potassio libero nel lume gastrointestinale, abbassando così i livelli di sK e aumentando l'escrezione fecale di potassio per risolvere l'HK[8].

Gli effetti di riduzione del potassio di SZC sono stati dimostrati in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti con HK [9-11]. Inoltre, due studi di mantenimento in aperto hanno testato la sicurezza a lungo termine di SZC[12, 13]. Questi cinque studi includevano 1.760 pazienti a cui erano state somministrate dosi di SZC; 507 esposti per almeno 360 giorni. Negli studi, SZC ha ridotto sK e mantenuto livelli normali di sK indipendentemente dalla causa sottostante di HK, età, sesso, razza, malattia in comorbidità o uso concomitante di inibitori del sistema renina-angiotensina e aldosterone (RAASi).

Al 21 settembre 2019, data limite dei dati, circa 2.580 pazienti sono stati cumulativamente esposti a SZC negli studi clinici completati e in corso. Sulla base dei dati attualmente disponibili, gli eventi correlati all'edema (inclusi sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, ipervolemia, edema localizzato, edema, edema periferico, gonfiore periferico) e ipokaliemia sono comuni (frequenza da ≥1/100 a >1/10 ) reazioni avverse segnalate con SZC.

A dicembre 2019, SZC è stato approvato in Cina. È indicato per il trattamento della HK negli adulti. Secondo i regolamenti della National Medical Products Administration (NMPA), il profilo di sicurezza di un farmaco appena approvato deve essere monitorato intensamente entro 5 anni dalla data della prima approvazione per l'importazione. Rispetto agli studi di fase II/III pre-commercializzazione, gli studi osservazionali del mondo reale post-commercializzazione possono osservare il profilo di sicurezza del prodotto in una popolazione più ampia e riflettere la situazione nella pratica clinica di routine, che può soddisfare la richiesta delle Linee guida sull'uso intensivo di farmaci Monitoraggio dei produttori. Si prevede che questo studio migliorerà e integrerà i dati di sicurezza e tollerabilità SZC attualmente disponibili con l'espansione a una popolazione cinese più ampia.

Obiettivi:

Obiettivi primari: descrivere la sicurezza e la tollerabilità di SZC per la gestione dell'iperkaliemia nei pazienti cinesi in termini di eventi avversi (AE), eventi avversi gravi (SAE) e interruzioni di SZC a causa di eventi avversi (DAE) e specifici AE (edema e ipokaliemia).

Obiettivi secondari:

• Descrivere la sicurezza e la tollerabilità di SZC per la gestione dell'HK nei pazienti iperkaliemici cinesi in termini di eventi avversi, SAE e DAE e specifici eventi avversi (edema e ipokaliemia) giudicati dai ricercatori dello studio come causalmente correlati a SZC.
• Comprendere il modello di trattamento della SZC nella pratica clinica del mondo reale per il trattamento della HK nei pazienti cinesi.
• Descrivere il livello sK dei pazienti trattati con SZC durante il periodo di osservazione

Metodi:

Disegno dello studio: lo studio è uno studio di coorte osservazionale prospettico multicentrico che arruolerà pazienti che sono in corso e nuovi utilizzatori per la gestione di HK su SZC al momento dell'arruolamento nello studio nella pratica clinica del mondo reale. I pazienti idonei saranno identificati dai medici in ciascun centro dello studio valutando i pazienti o rivedendo la cartella clinica.

La prescrizione (incluso l'inizio, l'aggiustamento della dose o l'interruzione) o l'interruzione di SZC sarà determinata dai medici secondo la pratica clinica del mondo reale e in conformità con l'etichetta locale. Qualsiasi dipendente AZ o membro del gruppo operativo di ricerca non interferirà nel processo decisionale di alcun medico o paziente attraverso alcun approccio, in qualsiasi momento durante lo studio.

Ogni paziente sarà seguito secondo la pratica clinica standard per 6 mesi dall'arruolamento.

Al giorno di iscrizione allo studio (giorno 1) i pazienti saranno classificati in 2 gruppi come nuovo gruppo di utenti e gruppo di utenti in corso. I nuovi utenti sono definiti che i pazienti senza trattamento SZC entro 7 giorni prima dell'arruolamento assumono SZC il giorno dell'arruolamento nello studio. Gli utenti in corso sono definiti che i pazienti con trattamento SZC entro 7 giorni prima del giorno di iscrizione allo studio continuano il trattamento SZC dopo l'arruolamento. I pazienti con precedente trattamento SZC che non continueranno ad assumere il trattamento SZC dopo l'arruolamento non saranno inclusi.

Secondo la pratica clinica standard, i nuovi utilizzatori di SZC dovrebbero visitare i medici entro 1-3 giorni dall'inizio del trattamento per ripetere il test del potassio, mentre gli utenti in corso dovrebbero visitare i medici una volta ogni 1-2 mesi per il monitoraggio del potassio o la consultazione di malattie croniche.

Per il nuovo gruppo di utenti

• L '"episodio di trattamento SZC dell'indice di studio" inizia il giorno dell'iscrizione allo studio.
• Le visite di follow-up saranno programmate il 3° giorno, il 1° mese, il 3° mese e il 6° mese dal giorno dell'iscrizione allo studio.

Per il gruppo di utenti in corso

• L '"episodio di trattamento SZC dell'indice di studio" è iniziato prima del giorno di iscrizione allo studio.
• Le visite di follow-up saranno programmate il 1° mese, il 3° mese e il 6° mese dal giorno dell'iscrizione allo studio.

Le visite del Giorno 1 (Giorno di iscrizione allo studio) e del Giorno 3 (applicabile solo per i pazienti nel nuovo gruppo di utenti) sono in sede. Per le visite al Mese 1, Mese 3 e Mese 6, se il paziente continua a prendere il trattamento SZC nei punti temporali della visita, la sua visita sarà in loco. In caso contrario, la visita sarà effettuata tramite telefonata. Ad ogni visita, saranno raccolti gli esiti di sicurezza, i dati delle misurazioni sK (se disponibili), i dati sul trattamento di SZC (se applicabile) e altri dati correlati (se disponibili), come dettagliato nella Sezione 6.1.2.

Fonte dei dati: questo studio si baserà su dati primari (prospettici) raccolti da circa 60 ospedali in Cina che hanno reclutato 1500 pazienti. Gli investigatori del sito saranno responsabili di garantire che tutti i dati richiesti siano raccolti e inseriti nel modulo elettronico di segnalazione dei casi (eCRF).

Popolazione dello studio: questo studio arruolerà pazienti cinesi che sono utenti nuovi e in corso di SZC definiti sopra al giorno dell'arruolamento dello studio. I pazienti idonei possono essere quelli sottoposti o meno a trattamento dialitico.

Esposizione: esposizione al farmaco del trattamento SZC. La dose di trattamento e la durata di SZC sono a discrezione del medico curante del paziente.

Risultato (i): le misure dello studio saranno raccolte al giorno di iscrizione allo studio (giorno 1) e alle visite di studio programmate.

Endpoint primari:

Presenza di AE, SAE e DAE, in particolare AE (edema e ipokaliemia). L'edema è definito come un evento avverso con uno dei seguenti termini preferiti (PT): include sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, ipervolemia, edema localizzato, edema, edema periferico, gonfiore periferico. L'ipokaliemia è definita come un evento avverso con test di laboratorio del valore del potassio inferiore a 3,5 mmol/L

Endpoint secondari:

• Presenza di AE, SAE e DAE, in particolare AE (edema e ipokaliemia), giudicati dai ricercatori come causalmente correlati alla SZC.
• Dosaggio giornaliero medio di SZC, frequenza dei diversi dosaggi di SZC, durata del trattamento con SZC, modifiche della dose e motivi di eventuali modifiche della dose.

• Variazione di sK testata tra V1 e V3, nonché livelli di sK medi (all'interno del paziente) durante lo studio. Una valutazione se un paziente tende o meno a essere normokalemico. Saranno considerati due criteri per la normokalemia:

  • sK tra 3,5 e 5,0 mmol/L, inclusi
  • sK tra 3,5 e 5,5 mmol/L, inclusi. Giustificazione della dimensione del campione: la dimensione totale del campione per questo studio è 1500 secondo la richiesta obbligatoria di NMPA. Si presume che la dimensione del nuovo gruppo di utenti sarà compresa tra 500 e 1000, mentre il resto sarà un gruppo di utenti in corso. Le misure di esito primarie saranno: 1) Percentuale di eventi avversi complessivi, SAE, DAE e eventi avversi specifici (edema e ipokaliemia) durante il primo periodo (l'intervallo di tempo tra la prima e la seconda visita dopo l'inizio della SZC, include solo il gruppo di nuovi utenti) ; e 2) Tassi di incidenza di eventi avversi complessivi, eventi avversi gravi, DAE e eventi avversi specifici (edema e ipokaliemia) durante il secondo periodo (a partire dal termine del periodo di trattamento iniziale, includendo il gruppo di utilizzatori in corso ed eventualmente un sottoinsieme del gruppo di nuovi utilizzatori). La definizione dettagliata del primo e del secondo periodo sarà fornita nella sezione relativa all'analisi statistica.

Per la percentuale degli eventi avversi complessivi, supponendo che la stima puntuale sia del 10%, la dimensione presunta di 500-1000 nuovi utenti potrebbe fornire la stima dell'intervallo di confidenza (IC) al 95% da [7,4%, 12,6%] a [8,1%, 11,9% ].

Per i tassi di incidenza degli eventi avversi complessivi, supponendo che la stima puntuale sia 107,88 per 100 anni-persona, la dimensione presunta di 500-1000 pazienti in un periodo compreso tra 0,5 e 1,5 mesi potrebbe fornire l'intervallo di confidenza del 95% da [71,32, 163,12] a [91,13, 127,72].

La stima della dimensione del campione in altri scenari e una descrizione dettagliata dell'approccio di stima saranno fornite nella sezione 5.4.

Analisi statistica:

Questo studio è principalmente di carattere descrittivo senza test di ipotesi formali per gli obiettivi. Le analisi consisteranno, di norma, in stime (di probabilità, tassi, medie, ecc.), con i corrispondenti IC al 95%, nonché statistiche descrittive di supporto come media, deviazione standard (SD), mediana, minimo, massimo e quartili.