Mapování glutamátu v mozku u lidí: Pohlavní rozdíly u kuřáků cigaret

Glutamáterová signalizace je dysregulována u závislostí, včetně poruchy užívání tabáku (TUD), a představuje slibný cíl pro terapie odvykání kouření. U hlodavců antagonisté NMDA-typu glutamátových (Glu) receptorů snižují chování související s hledáním nikotinu, zatímco předléčení antagonisty NMDA-typu a AMPA-typu Glu receptorů oslabuje samopodávání nikotinu a nikotinem indukované uvolňování dopaminu. U lidí N-acetylcystein, který reguluje Glu prostřednictvím cystein-glutamátového antiporteru a gliálního glutamátového transportéru, snižuje kouření cigaret9 i kortikální a subkortikální hladiny samotného Glu, měřené magnetickou rezonanční spektroskopií (MRS). Tato pozorování naznačují, že Glu, stanovený pomocí MRS, což je bezpečná a neinvazivní metrika in vivo, může pomoci sledovat regionální účinky kouření a protikuřáckých intervencí.

Pozoruhodně bylo poskytnuto důkaz, že Glu v dorzálním předním cingulárním kortexu (dACC) je spojen s kouřením souvisejícími stavy, že Glx (součet Glu a jeho primárního metabolitu, glutaminu, Gln) v dACC je u kuřáků vyšší než u nekuřáků a že Glx v insule je vyšší po noční abstinenci od kouření než během sytosti. Dále studie u kuřáků kombinující funkční magnetickou rezonanční zobrazování (fMRI) s MRS spojily dACC Glu s aktivací sítě výchozího režimu během podnětem vyvolané touhy po cigaretě a prokázaly snížený dACC Glx a změněnou konektivitu dACC-to-DMN po léčbě vareniklinem. Předchozí MRS studie kouření však byly omezeny jednovoxelovými technikami, které vzorkují jednotlivé mozkové oblasti s omezeným prostorovým rozlišením a parciálními objemovými efekty (tj. zahrnují více než jeden typ tkáně ve snímkovacím voxelu).

Využijeme variantu echo-planární spektroskopické zobrazování (EPSI) MRS ve vysoce hustém, anatomicky širokém hodnocení toho, jak pohlaví, akutní kouření a ovariální hormony ovlivňují mozkový Glu. Naše pilotní data naznačují, že dACC Glu je u abstinujících žen nižší než u mužů a ještě nižší u žen s vyšším sérovým estrogenem. Po kouření se dACC Glu snižuje u mužů, ale ne u žen.

Použijeme EPSI k určení, zda se naše pilotní zjištění dACC Glu: 1) replikují při vysokém prostorovém rozlišení; 2) týkají přední insuly a thalamu, které jsou také zapojeny do TUD, a 3) na exploratorním základě se týkají dalších oblastí ve zbytku mozku. Abychom toho dosáhli, použijeme nedávno vyvinutou variantu krátké doby echo (TE=20 ms) 3D EPSI na 3-Tesla. S touto špičkovou technikou obvykle získáváme vysoce kvalitní spektra současně z ~80 % mozku při velmi vysokém prostorovém rozlišení ~0,4 cc. Krátké TE navíc zlepšuje oddělení Glu od překrývajícího se signálu Gln.

Testovali jsme dospělé denní kuřáky (muže a ženy) před a po jejich první cigaretě dne po ~12 h abstinenci. Sérový estrogen a progesteron u žen byly stanoveny. Zabývali jsme se dvěma specifickými cíli:

Cíl 1: Určit vztahy mezi mozkovým Glu, pohlavím a cirkulujícími ovariálními hormony. Hypotéza 1a: Naše jednovoxelové MRS zjištění, že muži mají po noční abstinenci od kouření vyšší Glu v dACC než ženy, bude replikováno s EPSI a rozšíří se na přední insulu a thalamus. Hypotéza 1b: EPSI replikuje naše předběžné zjištění, že Glu v dACC koreluje negativně se sérovým estrogenem (a možná progesteronem) u žen, a ukáže podobné vztahy ovariálních hormonů s přední insulou a thalamem.

Cíl 2: Určit pohlavní rozdíly v akutních účincích kouření na mozkový Glu. Hypotéza 2: Předběžné zjištění, že Glu se po akutním kouření snižuje v dACC u mužů, ale zvyšuje se nebo je nezměněn u žen, bude replikováno a rozšíří se na další mozkové oblasti.

Nakonec měření pohlavních rozdílů v Glu v konkrétních mozkových oblastech a toho, jak se Glu mění s kouřením a ovariálními hormony, může definovat biomarkery, které usnadňují vývoj nových léčebných postupů a vyhodnocují terapeutickou odpověď u mužů a žen.