Mapowanie glutaminianu mózgu u ludzi: różnice płci u palaczy papierosów

Sygnatura glutaminianu jest zaburzona w uzależnieniach, w tym w Zaburzeniu Używania Tytoniu (ZUT), i stanowi obiecujący cel terapii rzucania palenia. U gryzoni antagoniści receptorów glutaminianu typu NMDA zmniejszają zachowania poszukiwania nikotyny, natomiast przed leczenie antagonistami receptorów Glu typu NMDA i AMPA osłabia samopodawanie nikotyny i uwalnianie dopaminy indukowane nikotyną. U ludzi N-acetylocysteina, która reguluje Glu za pośrednictwem antyportera cysteina-glutaminian i glejowego transportera Glu, zmniejsza palenie papierosów9, a także korowe i podkorowe poziomy samego Glu, mierzone za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS). Obserwacje te sugerują, że Glu, oznaczany za pomocą MRS, który jest bezpieczną i nieinwazyjną metryką in vivo, może pomóc w śledzeniu regionalnych skutków palenia i interwencji antynikotynowych.

Warto zauważyć, że dostarczono dowodów, że Glu w grzbietowej przedniej części zakrętu obręczy (dACC) jest związany ze stanami związanymi z paleniem, że Glx (suma Glu i jego głównego metabolitu, glutaminy, Gln) w dACC jest wyższa u palaczy niż u niepalących, oraz że Glx w wyspie jest wyższa po nocnej abstynencji od palenia niż podczas sytości. Ponadto badania u palaczy łączące funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) z MRS powiązały Glu w dACC z aktywacją Sieci Trybu Domyślnego podczas wywołanej sygnałem chęci zapalenia papierosa i wykazały zmniejszony Glx w dACC oraz zmienioną łączność dACC-DMN po leczeniu warenikliną. Jednak wcześniejsze badania MRS dotyczące palenia były ograniczone przez techniki pojedynczego woksela, które pobierają próbki z pojedynczych obszarów mózgu o ograniczonej rozdzielczości przestrzennej i efektach częściowej objętości (tj. obejmujących więcej niż jeden typ tkanki w wokselu akwizycji).

Wykorzystamy wariant MRS, jakim jest obrazowanie spektroskopowe z planem echa (EPSI), w gęstej, anatomicznie szerokiej ocenie wpływu płci, ostrego palenia i hormonów jajnikowych na Glu w mózgu. Nasze dane pilotażowe wskazują, że Glu w dACC jest niższy u kobiet abstynujących od palenia niż u mężczyzn, a jeszcze niższy u kobiet z wyższym stężeniem estrogenu w surowicy. Po paleniu Glu w dACC zmniejsza się u mężczyzn, ale nie u kobiet.

Użyjemy EPSI, aby ustalić, czy nasze pilotażowe ustalenia dotyczące Glu w dACC: 1) powtarzają się przy wysokiej rozdzielczości przestrzennej; 2) dotyczą przedniej wyspy i wzgórza, które również są zaangażowane w ZUT, oraz 3) na podstawie eksploracyjnej, dotyczą innych regionów w pozostałej części mózgu. Aby to osiągnąć, użyjemy niedawno opracowanego wariantu 3D EPSI z krótkim czasem echa (TE=20 ms) przy 3 Tesla. Dzięki tej najnowocześniejszej technice zazwyczaj uzyskujemy wysokiej jakości widma jednocześnie z ~80% mózgu przy bardzo wysokiej rozdzielczości przestrzennej ~0,4 cc. Krótki TE dodatkowo poprawia separację Glu od nakładającego się sygnału Gln.

Badaliśmy dorosłych codziennych palaczy (mężczyzn i kobiety) przed i po ich pierwszym papierosie dnia po ~12 h abstynencji. Oznaczono stężenie estrogenu i progesteronu w surowicy u kobiet. Zrealizowaliśmy dwa konkretne cele:

Cel 1: Określenie związków między Glu w mózgu, płcią a krążącymi hormonami jajnikowymi. Hipoteza 1a: Nasze ustalenie MRS z pojedynczego woksela, że mężczyźni mają wyższy Glu w dACC niż kobiety po nocnej abstynencji od palenia, zostanie powtórzone za pomocą EPSI i rozszerzone na przednią wyspę i wzgórze. Hipoteza 1b: EPSI powtórzy nasze wstępne ustalenie, że Glu w dACC koreluje ujemnie z stężeniem estrogenu w surowicy (i ewentualnie progesteronu) u kobiet, oraz pokaże podobne zależności hormonów jajnikowych z przednią wyspą i wzgórzem.

Cel 2: Określenie różnic płciowych w ostrych skutkach palenia na Glu w mózgu. Hipoteza 2: Wstępne ustalenie, że Glu zmniejsza się po ostrym paleniu w dACC u mężczyzn, ale wzrasta lub pozostaje niezmieniony u kobiet, zostanie powtórzone i rozszerzone na inne obszary mózgu.

Ostatecznie pomiary różnic płciowych w Glu w określonych obszarach mózgu oraz tego, jak Glu zmienia się wraz z paleniem i hormonami jajnikowymi, mogą określić biomarkery, które ułatwią rozwój nowych metod leczenia i ocenę odpowiedzi terapeutycznej u mężczyzn i kobiet.