Mapeo del glutamato cerebral en humanos: diferencias sexuales en fumadores de cigarrillos

La señalización glutamatérgica está desregulada en las adicciones, incluido el trastorno por consumo de tabaco (TUD), y representa un objetivo prometedor para las terapias de cesación tabáquica. En roedores, los antagonistas de los receptores de glutamato (Glu) tipo NMDA reducen el comportamiento de búsqueda de nicotina, mientras que el pretratamiento con antagonistas de los receptores de Glu tipo NMDA y tipo AMPA atenúa la autoadministración de nicotina y la liberación de dopamina inducida por la nicotina. En humanos, la N-acetilcisteína, que regula el Glu a través del antiportador cisteína-glutamato y el transportador glial de Glu, reduce el consumo de cigarrillos9, así como los niveles corticales y subcorticales del propio Glu, medidos por espectroscopía de resonancia magnética (MRS). Estas observaciones sugieren que el Glu, analizado por MRS, que es una métrica in vivo segura y no invasiva, puede ayudar a rastrear los efectos regionales del tabaquismo y de las intervenciones antitabaco.

En particular, se ha proporcionado evidencia de que el Glu en la corteza cingulada anterior dorsal (dACC) está asociado con estados relacionados con el tabaquismo, que el Glx (la suma del Glu y su metabolito primario, la glutamina, Gln) en la dACC es mayor en fumadores que en no fumadores, y que el Glx en la ínsula es mayor después de una abstinencia nocturna del tabaquismo que durante la saciedad. Además, estudios en fumadores que combinan imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) con MRS han vinculado el Glu de la dACC con la activación de la Red de Modo Predeterminado durante el deseo de cigarrillo inducido por señales, y han demostrado una reducción del Glx en la dACC y una alteración de la conectividad dACC-DMN tras el tratamiento con vareniclina. Sin embargo, estudios previos de MRS sobre el tabaquismo se han visto limitados por técnicas de vóxel único que muestrean regiones cerebrales individuales con una resolución espacial restringida y efectos de volumen parcial (es decir, incluyendo más de un tipo de tejido en el vóxel de adquisición).

Explotaremos la variante de imágenes espectroscópicas de plano de eco (EPSI) de MRS en una evaluación anatómicamente amplia y de alta densidad de cómo el sexo, el tabaquismo agudo y las hormonas ováricas afectan al Glu cerebral. Nuestros datos piloto indican que el Glu en la dACC es menor en mujeres abstinentes de tabaco que en hombres, y aún menor en mujeres con niveles séricos más altos de estrógeno. Después de fumar, el Glu en la dACC disminuye en hombres pero no en mujeres.

Usaremos EPSI para determinar si nuestros hallazgos piloto de Glu en la dACC: 1) se replican con alta resolución espacial; 2) se aplican a la ínsula anterior y al tálamo, que también están implicados en el TUD, y 3) de forma exploratoria, se aplican a otras regiones del resto del cerebro. Para lograrlo, utilizaremos una variante recientemente desarrollada de EPSI 3D con tiempo de eco corto (TE=20 ms) a 3-Tesla. Con esta técnica de vanguardia, normalmente adquirimos espectros de alta calidad simultáneamente desde aproximadamente el 80% del cerebro con una resolución espacial muy alta de ~0.4 cc. Además, el TE corto mejora la segregación del Glu de la señal superpuesta de Gln.

Probamos fumadores diarios adultos (hombres y mujeres) antes y después de su primer cigarrillo del día tras ~12 h de abstinencia. Se analizaron los niveles séricos de estrógeno y progesterona en mujeres. Abordamos dos objetivos específicos:

Objetivo 1: Determinar las relaciones entre el Glu cerebral, el sexo y las hormonas ováricas circulantes. Hipótesis 1a: Nuestro hallazgo de MRS de vóxel único de que los hombres tienen mayor Glu en la dACC que las mujeres después de una abstinencia nocturna del tabaquismo se replicará con EPSI, y se extenderá a la ínsula anterior y al tálamo. Hipótesis 1b: EPSI replicará nuestro hallazgo preliminar de que el Glu en la dACC se correlaciona negativamente con el estrógeno sérico (y posiblemente la progesterona) en mujeres, y mostrará relaciones similares de las hormonas ováricas con la ínsula anterior y el tálamo.

Objetivo 2: Determinar las diferencias sexuales en los efectos agudos del tabaquismo sobre el Glu cerebral. Hipótesis 2: El hallazgo preliminar de que el Glu disminuye después del tabaquismo agudo en la dACC de hombres pero aumenta o no cambia en mujeres se replicará, y se extenderá a otras regiones cerebrales.

En última instancia, las mediciones de las diferencias sexuales en el Glu en regiones cerebrales específicas, y cómo cambia el Glu con el tabaquismo y las hormonas ováricas, pueden definir biomarcadores que faciliten el desarrollo de tratamientos novedosos y evalúen la respuesta terapéutica en hombres y mujeres.