Картирование глутамата мозга у людей: половые различия у курильщиков сигарет

Глутаматергическая сигнализация нарушена при зависимостях, включая табачную зависимость (TUD), и представляет собой многообещающую мишень для терапии отказа от курения. У грызунов антагонисты NMDA-типа глутаматных (Glu) рецепторов снижают поведение, направленное на поиск никотина, тогда как предварительная обработка антагонистами NMDA-типа и AMPA-типа Glu-рецепторов ослабляет самоадминистрирование никотина и вызванное никотином высвобождение дофамина. У людей N-ацетилцистеин, который регулирует Glu через цистеин-глутаматный антипортер и глиальный транспортер Glu, снижает курение сигарет9, а также кортикальный и субкортикальный уровни самого Glu, измеренные с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (MRS). Эти наблюдения позволяют предположить, что Glu, определяемый с помощью MRS, который является безопасным и неинвазивным показателем in vivo, может помочь в отслеживании региональных эффектов курения и антитабачных вмешательств.

В частности, получены доказательства того, что Glu в дорсальной передней поясной коре (dACC) связан с состояниями, связанными с курением, что Glx (сумма Glu и его основного метаболита, глутамина, Gln) в dACC выше у курильщиков, чем у некурящих, и что Glx в островковой доле выше после ночного воздержания от курения, чем в состоянии насыщения. Кроме того, исследования у курильщиков, сочетающие функциональную магнитно-резонансную томографию (fMRI) с MRS, связали dACC Glu с активацией сети пассивного режима работы мозга во время вызванной сигналом тяги к сигарете и продемонстрировали снижение dACC Glx и измененную связь dACC с DMN после лечения варениклином. Однако предыдущие исследования курения с помощью MRS были ограничены методами однократного вокселя, которые отбирают единичные области мозга с ограниченным пространственным разрешением и эффектами частичного объема (т.е. включают более одного типа ткани в воксель сбора данных).

Мы будем использовать вариант MRS - эхопланарную спектроскопическую визуализацию (EPSI) для проведения высокоплотной, анатомически широкой оценки того, как пол, острое курение и яичниковые гормоны влияют на мозговой Glu. Наши пилотные данные указывают на то, что dACC Glu ниже у женщин, воздерживающихся от курения, чем у мужчин, и еще ниже у женщин с более высоким уровнем эстрогена в сыворотке. После курения dACC Glu снижается у мужчин, но не у женщин.

Мы будем использовать EPSI, чтобы определить, воспроизводятся ли наши пилотные данные по dACC Glu: 1) при высоком пространственном разрешении; 2) относятся ли они к передней островковой доле и таламусу, которые также вовлечены в TUD, и 3) на исследовательской основе, относятся ли они к другим областям остальной части мозга. Для достижения этой цели мы будем использовать недавно разработанный вариант 3D EPSI с коротким временем эха (TE=20 мс) на 3-Тесла. С помощью этой передовой техники мы обычно получаем высококачественные спектры одновременно из ~80% мозга с очень высоким пространственным разрешением ~0,4 куб.см. Короткое TE, кроме того, улучшает разделение сигналов Glu и перекрывающегося сигнала Gln.

Мы тестировали взрослых ежедневных курильщиков (мужчин и женщин) до и после их первой сигареты дня после ~12 часов воздержания. У женщин определяли уровень эстрогена и прогестерона в сыворотке. Мы поставили две конкретные цели:

Цель 1: Определить взаимосвязь между мозговым Glu, полом и циркулирующими яичниковыми гормонами. Гипотеза 1a: Наше однократное воксельное MRS-наблюдение о том, что у мужчин уровень Glu в dACC выше, чем у женщин после ночного воздержания от курения, будет воспроизведено с помощью EPSI и распространится на переднюю островковую долю и таламус. Гипотеза 1b: EPSI воспроизведет наше предварительное наблюдение о том, что Glu в dACC отрицательно коррелирует с уровнем эстрогена в сыворотке (и, возможно, прогестерона) у женщин, и покажет аналогичные взаимосвязи яичниковых гормонов с передней островковой долей и таламусом.

Цель 2: Определить половые различия в острых эффектах курения на мозговой Glu. Гипотеза 2: Предварительное наблюдение о том, что Glu снижается после острого курения в dACC у мужчин, но увеличивается или не изменяется у женщин, будет воспроизведено и распространится на другие области мозга.

В конечном счете, измерения половых различий в Glu в определенных областях мозга и того, как Glu изменяется при курении и под влиянием яичниковых гормонов, могут определить биомаркеры, которые облегчат разработку новых методов лечения и оценку терапевтического ответа у мужчин и женщин.