Kortlægning af hjerneglutamat hos mennesker: Kønsforskelle hos cigaretrygere

Glutamat-signalering er dysreguleret i afhængigheder, herunder tobaksafhængighed (TUD), og repræsenterer et lovende mål for rygstopsbehandlinger. I gnavere reducerer NMDA-type glutamat (Glu) receptorantagonister nikotinsøgende adfærd, mens forbehandling med NMDA-type og AMPA-type Glu-receptorantagonister dæmper nikotinselvadministration og nikotininduceret dopaminfrigivelse. Hos mennesker reducerer N-acetylcystein, som regulerer Glu via cystein-glutamat-antiporteren og glial Glu-transporter, cigaretrygning9 samt kortikale og subkortikale niveauer af Glu selv, målt med magnetisk resonansspektroskopi (MRS). Disse observationer tyder på, at Glu, analyseret med MRS, som er en sikker og ikke-invasiv in vivo-metrik, kan hjælpe med at spore regionale effekter af rygning og af anti-rygningsinterventioner.

Bemærkelsesværdigt er der fremsat beviser for, at Glu i den dorsale anteriore cingulate cortex (dACC) er forbundet med rygningsrelaterede tilstande, at Glx (summen af Glu og dets primære metabolit, glutamin, Gln) i dACC er højere hos rygere end ikke-rygere, og at Glx i insulaen er højere efter natlig afholdenhed fra rygning end under mæthed. Yderligere har studier hos rygere, der kombinerer funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) med MRS, knyttet dACC Glu til aktivering af standardtilstandsnettet under cue-induceret cigarettrang og påvist reduceret dACC Glx og ændret dACC-til-DMN-forbindelse efter vareniclin-behandling. Tidligere MRS-studier af rygning har dog været begrænset af single-voxel-teknikker, der prøver enkelte hjerneområder med begrænset rumlig opløsning og partielle volumeffekter (dvs. inkluderer mere end én vævstype i opfangningsvoxlen).

Vi vil udnytte echo-planar spektroskopisk billeddannelse (EPSI)-varianten af MRS i en højdensitets, anatomisk bred vurdering af, hvordan køn, akut rygning og æggestokshormoner påvirker hjernens Glu. Vores pilotdata indikerer, at dACC Glu er lavere hos rygeafholdende kvinder end mænd og endnu lavere hos kvinder med højere serumøstrogen. Efter rygning falder dACC Glu hos mænd, men ikke hos kvinder.

Vi vil bruge EPSI til at afgøre, om vores dACC Glu-pilotfund: 1) replikeres ved høj rumlig opløsning; 2) gælder for den anteriore insula og thalamus, som også er involveret i TUD, og 3) på et eksplorativt grundlag gælder for andre regioner i resten af hjernen. For at opnå dette vil vi bruge en nyligt udviklet kort ekko-tid (TE=20 ms) variant af 3D EPSI ved 3-Tesla. Med denne state-of-the-art-teknik opnår vi typisk højkvalitetsspektra samtidigt fra ~80% af hjernen ved den meget høje rumlige opløsning på ~0,4 cc. Kort TE forbedrer desuden adskillelsen af Glu fra det overlappende Gln-signal.

Vi testede voksne daglige rygere (mænd og kvinder) før og efter deres første cigaret på dagen efter ~12 timers afholdenhed. Serumøstrogen og progesteron hos kvinder blev analyseret. Vi adresserede to specifikke mål:

Mål 1: Bestemme sammenhænge mellem hjernens Glu, køn og cirkulerende æggestokshormoner. Hypotese 1a: Vores single-voxel MRS-fund om, at mænd har højere Glu i dACC end kvinder efter natlig afholdenhed fra rygning, vil blive replikeret med EPSI og vil udvides til den anteriore insula og thalamus. Hypotese 1b: EPSI vil replikere vores foreløbige fund om, at Glu i dACC korrelerer negativt med serumøstrogen (og muligvis progesteron) hos kvinder og vil vise lignende sammenhænge mellem æggestokshormoner og den anteriore insula og thalamus.

Mål 2: Bestemme kønsforskelle i akutte effekter af rygning på hjernens Glu. Hypotese 2: Det foreløbige fund om, at Glu falder efter akut rygning i dACC hos mænd, men stiger eller er uændret hos kvinder, vil blive replikeret og vil udvides til andre hjerneområder.

I sidste ende kan målinger af kønsforskelle i Glu i specifikke hjerneområder og hvordan Glu ændrer sig med rygning og æggestokshormoner definere biomarkører, der letter udviklingen af nye behandlinger og evaluerer terapeutisk respons hos mænd og kvinder.