人間の脳グルタミン酸のマッピング: 喫煙者の性差

グルタミン酸作動性シグナル伝達は、タバコ使用障害（TUD）を含む依存症において調節異常を起こしており、禁煙療法の有望な標的となっています。 げっ歯類では、NMDA型グルタミン酸（Glu）受容体拮抗薬がニコチン探索行動を減少させ、一方でNMDA型およびAMPA型Glu受容体拮抗薬による前処理は、ニコチンの自己投与とニコチン誘発性ドーパミン放出を減弱させます。 ヒトでは、システイン-グルタミン酸逆輸送体とグリアグルタミン酸トランスポーターを介してGluを調節するN-アセチルシステインが、磁気共鳴分光法（MRS）で測定されたGlu自体の皮質および皮質下レベルの低下と同様に、喫煙を減少させることが示されています9。 これらの観察結果は、安全で非侵襲的なin vivo指標であるMRSによって測定されたGluが、喫煙および禁煙介入の地域的効果を追跡するのに役立つ可能性があることを示唆しています。

特に、背側前帯状皮質（dACC）のGluが喫煙関連状態と関連していること、dACCのGlx（Gluとその主要代謝物であるグルタミンGlnの合計）が非喫煙者よりも喫煙者で高いこと、および島皮質のGlxが満腹時よりも一晩の禁煙後に高いという証拠が提供されています。 さらに、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）とMRSを組み合わせた喫煙者を対象とした研究では、dACCのGluがきっかけ誘発性のタバコ渇望時のデフォルトモードネットワークの活性化と関連しており、バレニクリン治療後にdACCのGlxが減少し、dACCからDMNへの接続性が変化することが示されています。 しかし、これまでの喫煙に関するMRS研究は、空間分解能が制限され部分体積効果（つまり、取得ボクセルに複数の組織タイプを含む）を持つ単一の脳領域をサンプリングする単一ボクセル技術によって制限されていました。

私たちは、性別、急性喫煙、および卵巣ホルモンが脳のGluにどのように影響するかを、高密度で解剖学的に広範に評価するために、MRSのエコープラナー分光イメージング（EPSI）バリアントを活用します。 私たちの予備データは、禁煙中の女性のdACCのGluが男性よりも低く、さらに血清エストロゲンが高い女性ではさらに低いことを示しています。 喫煙後、男性ではdACCのGluが減少しますが、女性では減少しません。

私たちはEPSIを使用して、私たちのdACC Glu予備知見が次の点であるかどうかを確認します：1）高空間分解能で再現されるか；2）TUDに関与する前部島皮質と視床にも当てはまるか；3）探索的基礎として、脳の他の領域にも当てはまるか。 これを達成するために、私たちは3テスラで最近開発された短エコー時間（TE=20 ms）の3D EPSIバリアントを使用します。 この最先端技術により、通常、約0.4 ccの非常に高い空間分解能で、脳の約80％から同時に高品質のスペクトルを取得します。 さらに、短TEは、重複するGln信号からのGluの分離を改善します。

私たちは、約12時間の禁煙後の1日目の最初のタバコの前後に、成人の日常喫煙者（男性と女性）をテストしました。 女性の血清エストロゲンとプロゲステロンは測定されました。 私たちは2つの特定の目的に取り組みました：

目的1：脳のGlu、性別、および循環卵巣ホルモンとの関係を決定する。 仮説1a：一晩の禁煙後、男性のdACCのGluが女性よりも高いという私たちの単一ボクセルMRSの発見は、EPSIで再現され、前部島皮質と視床にも拡張されるでしょう。 仮説1b：EPSIは、女性のdACCのGluが血清エストロゲン（およびおそらくプロゲステロン）と負の相関があるという私たちの予備的知見を再現し、卵巣ホルモンと前部島皮質および視床との同様の関係を示すでしょう。

目的2：喫煙の脳Gluへの急性効果における性差を決定する。 仮説2：男性のdACCで急性喫煙後にGluが減少するが、女性では増加するか変化しないという予備的知見が再現され、他の脳領域にも拡張されるでしょう。

最終的に、特定の脳領域におけるGluの性差の測定、およびGluが喫煙と卵巣ホルモンとともにどのように変化するかは、新しい治療法の開発を促進し、男性と女性の治療反応を評価するバイオマーカーを定義することができます。