Aivoglutamaatin kartoitus ihmisillä: Sukupuolierot tupakoitsijoissa

Glutamaattisignalointi on häiriintynyt riippuvuuksissa, mukaan lukien tupakointihäiriö (TUD), ja edustaa lupaavaa kohdetta tupakoinnin lopettamisessa käytettäville terapioille. Jyrsijöillä NMDA-tyyppiset glutamaatti (Glu) -reseptorin antagonistit vähentävät nikotiininhakukäyttäytymistä, kun taas NMDA-tyyppisten ja AMPA-tyyppisten Glu-reseptorin antagonistien esikäsittely vähentää nikotiinin itseannostelua ja nikotiinin aiheuttamaa dopamiinin vapautumista. Ihmisillä N-asetyylikysteiini, joka säätelee Glu:a kysteiini-glutamaatti-antiportterin ja gliaalisen Glu-kuljettajan kautta, vähentää tupakointia9 sekä Glu:n kortikaalisia ja subkortikaalisia pitoisuuksia, mitattuna magneettiresonanssispektroskopialla (MRS). Nämä havainnot viittaavat siihen, että MRS:llä määritetty Glu, joka on turvallinen ja ei-invasiivinen in vivo -mittari, voi auttaa seuraamaan tupakoinnin ja tupakoinnin vastaisten toimenpiteiden alueellisia vaikutuksia.

Huomionarvoista on, että on esitetty todisteita siitä, että Glu dorsalisen etummaisen sävykekuoren (dACC) alueella liittyy tupakointiin liittyviin tiloihin, että Glx (Glu:n ja sen pääasiallisen aineenvaihduntatuotteen, glutamiinin, Gln:n summa) dACC:ssa on korkeampi tupakoitsijoilla kuin ei-tupakoitsijoilla, ja että Glx aivokuoren saarekkeessa on korkeampi yön yli kestäneen tupakoinnin tauon jälkeen kuin kylläisyyden aikana. Lisäksi tupakoitsijoilla tehdyt tutkimukset, jotka yhdistävät toiminnallista magneettikuvauksia (fMRI) MRS:ään, ovat yhdistäneet dACC Glu:n oletustilan verkoston aktivaatioon vihjeen aiheuttaman tupakanhimon aikana, ja osoittaneet alentuneen dACC Glx:n ja muuttuneen dACC-DMN-yhteyden varenikliinihoidon jälkeen. Aiemmat tupakointiin liittyvät MRS-tutkimukset ovat kuitenkin olleet rajoittuneita yksittäisvokselitekniikoihin, jotka näyttelevät yksittäisiä aivoalueita rajoitetulla spatiaalisella resoluutiolla ja osittaisilla tilavuusvaikutuksilla (eli sisältävät useampaa kuin yhtä kudostyyppiä keräysvokselissa).

Hyödynnämme MRS:n kaikuplanarisen spektroskooppisen kuvantamisen (EPSI) varianttia tiheässä, anatomisesti laajassa arvioinnissa siitä, miten sukupuoli, akuutti tupakointi ja munasarjahormonit vaikuttavat aivojen Glu:han. Esitietomme osoittavat, että dACC Glu on alhaisempi tupakoinnista pidättyvillä naisilla kuin miehillä, ja vielä alhaisempi naisilla, joilla on korkeampi seerumin estrogeeni. Tupakoinnin jälkeen dACC Glu laskee miehillä mutta ei naisilla.

Käytämme EPSI:tä selvittääksemme, toistuvatko dACC Glu -esitietolöydöksemme: 1) korkealla spatiaalisella resoluutiolla; 2) koskevatko ne etummaista aivokuoren saareketta ja talamusta, jotka liittyvät myös TUD:hen, ja 3) tutkivaan tarkoitukseen, koskevatko ne muita alueita aivojen muussa osassa. Tämän saavuttamiseksi käytämme äskettäin kehitettyä lyhyen kaikuaika (TE=20 ms) varianttia 3D EPSI:stä 3-Teslassa. Tällä huipputekniikalla saamme tyypillisesti korkealaatuisia spektrejä samanaikaisesti noin 80 % aivoista erittäin korkealla spatiaalisella resoluutiolla, noin 0,4 cc. Lyhyt TE parantaa lisäksi Glu:n erottamista päällekkäisestä Gln-signaalista.

Testasimme aikuisia päivittäistupakoitsijoita (miehet ja naiset) ennen ja jälkeen päivän ensimmäisen tupakan noin 12 tunnin pidättäytymisen jälkeen. Naisten seerumin estrogeeniä ja progesteronia analysoitiin. Käsittelimme kaksi erityistä tavoitetta:

Tavoite 1: Määritä aivojen Glu:n, sukupuolen ja kiertävien munasarjahormonien väliset suhteet. Hypoteesi 1a: Yksittäisvokseli-MRS-löydöksemme, että miehillä on korkeampi Glu dACC:ssa kuin naisilla yön yli kestäneen tupakoinnin pidättäytymisen jälkeen, toistuu EPSI:llä ja ulottuu etumaiseen aivokuoren saarekkeeseen ja talamukseen. Hypoteesi 1b: EPSI toistaa alustavan löydöksemme, että Glu dACC:ssa korreloi negatiivisesti seerumin estrogeenin (ja mahdollisesti progesteronin) kanssa naisilla, ja osoittaa samanlaisia suhteita munasarjahormonien kanssa etummaisessa aivokuoren saarekkeessa ja talamuksessa.

Tavoite 2: Määritä sukupuolieroja akuutin tupakoinnin vaikutuksissa aivojen Glu:han. Hypoteesi 2: Alustava löydös, että Glu laskee akuutin tupakoinnin jälkeen miesten dACC:ssa mutta kasvaa tai pysyy muuttumattomana naisilla, toistuu ja ulottuu muihin aivoalueisiin.

Lopulta tiettyjen aivoalueiden Glu:n sukupuolierojen mittaukset ja se, miten Glu muuttuu tupakoinnin ja munasarjahormonien myötä, voivat määritellä biomarkkereita, jotka helpottavat uusien hoitomuotojen kehittämistä ja arvioivat terapeuttista vastetta miehillä ja naisilla.