Cartographie du glutamate cérébral chez l'homme : différences entre les sexes chez les fumeurs de cigarettes

La signalisation glutamatergique est dérégulée dans les addictions, y compris le trouble de l'usage du tabac (TUD), et représente une cible prometteuse pour les thérapies de sevrage tabagique. Chez les rongeurs, les antagonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA réduisent le comportement de recherche de nicotine, tandis qu'un prétraitement avec des antagonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA et AMPA atténue l'autoadministration de nicotine et la libération de dopamine induite par la nicotine. Chez l'homme, la N-acétylcystéine, qui régule le Glu via l'antiporteur cystéine-glutamate et le transporteur glial de Glu, réduit la consommation de cigarettes9 ainsi que les niveaux corticaux et sous-corticaux de Glu lui-même, mesurés par spectroscopie par résonance magnétique (SRM). Ces observations suggèrent que le Glu, dosé par SRM, qui est une mesure in vivo sûre et non invasive, peut aider à suivre les effets régionaux du tabagisme et des interventions anti-tabac.

Notamment, des preuves ont été apportées que le Glu dans le cortex cingulaire antérieur dorsal (dACC) est associé à des états liés au tabagisme, que le Glx (la somme du Glu et de son métabolite primaire, la glutamine, Gln) dans le dACC est plus élevé chez les fumeurs que chez les non-fumeurs, et que le Glx dans l'insula est plus élevé après une abstinence nocturne de tabagisme que pendant la satiété. De plus, des études chez les fumeurs combinant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) avec la SRM ont lié le Glu du dACC à l'activation du réseau du mode par défaut pendant l'envie de cigarette induite par des signaux, et ont démontré une réduction du Glx du dACC et une connectivité altérée du dACC au DMN suite à un traitement par varénicline. Cependant, les études SRM antérieures sur le tabagisme ont été limitées par des techniques à voxel unique qui échantillonnent des régions cérébrales uniques avec une résolution spatiale restreinte et des effets de volume partiel (c'est-à-dire incluant plus d'un type de tissu dans le voxel d'acquisition).

Nous exploiterons la variante d'imagerie spectroscopique écho-planaire (EPSI) de la SRM dans une évaluation anatomique large et à haute densité de la façon dont le sexe, le tabagisme aigu et les hormones ovariennes affectent le Glu cérébral. Nos données pilotes indiquent que le Glu du dACC est plus faible chez les femmes abstinentes de tabac que chez les hommes, et encore plus faible chez les femmes avec un taux d'œstrogène sérique plus élevé. Après avoir fumé, le Glu du dACC diminue chez les hommes mais pas chez les femmes.

Nous utiliserons l'EPSI pour déterminer si nos résultats pilotes sur le Glu du dACC : 1) se reproduisent à haute résolution spatiale ; 2) s'appliquent à l'insula antérieure et au thalamus, qui sont également impliqués dans le TUD, et 3) sur une base exploratoire, s'appliquent à d'autres régions du reste du cerveau. Pour y parvenir, nous utiliserons une variante récemment développée de l'EPSI 3D à temps d'écho court (TE=20 ms) à 3 Tesla. Avec cette technique de pointe, nous acquérons généralement des spectres de haute qualité simultanément à partir d'environ 80 % du cerveau à la très haute résolution spatiale d'environ 0,4 cc. De plus, le TE court améliore la séparation du Glu du signal chevauchant de la Gln.

Nous avons testé des fumeurs quotidiens adultes (hommes et femmes) avant et après leur première cigarette de la journée après environ 12 heures d'abstinence. L'œstrogène et la progestérone sériques chez les femmes ont été dosés. Nous avons abordé deux objectifs spécifiques :

Objectif 1 : Déterminer les relations entre le Glu cérébral, le sexe et les hormones ovariennes circulantes. Hypothèse 1a : Notre découverte en SRM à voxel unique que les hommes ont un Glu plus élevé dans le dACC que les femmes après une abstinence nocturne de tabagisme sera reproduite avec l'EPSI, et s'étendra à l'insula antérieure et au thalamus. Hypothèse 1b : L'EPSI reproduira notre constatation préliminaire que le Glu dans le dACC est corrélé négativement avec l'œstrogène sérique (et éventuellement la progestérone) chez les femmes, et montrera des relations similaires des hormones ovariennes avec l'insula antérieure et le thalamus.

Objectif 2 : Déterminer les différences entre les sexes dans les effets aigus du tabagisme sur le Glu cérébral. Hypothèse 2 : La constatation préliminaire que le Glu diminue après un tabagisme aigu dans le dACC des hommes mais augmente ou reste inchangé chez les femmes sera reproduite, et s'étendra à d'autres régions cérébrales.

En fin de compte, les mesures des différences entre les sexes dans le Glu dans des régions cérébrales spécifiques, et comment le Glu change avec le tabagisme et les hormones ovariennes, peuvent définir des biomarqueurs qui facilitent le développement de nouveaux traitements et évaluent la réponse thérapeutique chez les hommes et les femmes.