Mappatura del glutammato cerebrale negli esseri umani: differenze sessuali nei fumatori di sigarette

La segnalazione glutamatergica è disregolata nelle dipendenze, incluso il Disturbo da Uso di Tabacco (TUD), e rappresenta un bersaglio promettente per le terapie per smettere di fumare. Nei roditori, gli antagonisti del recettore glutammato (Glu) di tipo NMDA riducono il comportamento di ricerca della nicotina, mentre il pretrattamento con antagonisti del recettore Glu di tipo NMDA e AMPA attenua l'autosomministrazione di nicotina e il rilascio di dopamina indotto dalla nicotina. Negli esseri umani, la N-acetilcisteina, che regola il Glu tramite l'antiportatore cisteina-glutammato e il trasportatore gliale del Glu, riduce il fumo di sigaretta9 così come i livelli corticali e sottocorticali del Glu stesso, misurati mediante spettroscopia di risonanza magnetica (MRS). Queste osservazioni suggeriscono che il Glu, analizzato mediante MRS, che è una metrica in vivo sicura e non invasiva, può aiutare a monitorare gli effetti regionali del fumo e degli interventi antifumo.

In particolare, è stato fornito evidenza che il Glu nella corteccia cingolata anteriore dorsale (dACC) è associato a stati correlati al fumo, che il Glx (la somma del Glu e del suo metabolita primario, la glutammina, Gln) nella dACC è più alto nei fumatori rispetto ai non fumatori, e che il Glx nell'insula è più alto dopo l'astinenza notturna dal fumo rispetto alla sazietà. Inoltre, studi sui fumatori che combinano la risonanza magnetica funzionale (fMRI) con la MRS hanno collegato il Glu della dACC con l'attivazione della Default Mode Network durante il craving di sigaretta indotto da segnali, e hanno dimostrato una riduzione del Glx della dACC e un'alterata connettività dACC-DMN dopo il trattamento con vareniclina. Tuttavia, precedenti studi MRS sul fumo sono stati limitati da tecniche a singolo voxel che campionano singole regioni cerebrali con risoluzione spaziale limitata ed effetti di volume parziale (cioè, includendo più di un tipo di tessuto nel voxel di acquisizione).

Sfrutteremo la variante echo-planar spectroscopic imaging (EPSI) della MRS in una valutazione ad alta densità e anatomicamente ampia di come il sesso, il fumo acuto e gli ormoni ovarici influenzano il Glu cerebrale. I nostri dati pilota indicano che il Glu nella dACC è più basso nelle donne astinenti dal fumo rispetto agli uomini, e ancora più basso nelle donne con estrogeni sierici più alti. Dopo aver fumato, il Glu nella dACC diminuisce negli uomini ma non nelle donne.

Utilizzeremo l'EPSI per determinare se i nostri risultati pilota sul Glu nella dACC: 1) si replicano ad alta risoluzione spaziale; 2) riguardano l'insula anteriore e il talamo, anch'essi implicati nel TUD, e 3) su base esplorativa, riguardano altre regioni nel resto del cervello. Per realizzare ciò, utilizzeremo una variante recentemente sviluppata a tempo di eco breve (TE=20 ms) della 3D EPSI a 3-Tesla. Con questa tecnica all'avanguardia, tipicamente acquisiamo spettri di alta qualità simultaneamente da ~80% del cervello alla risoluzione spaziale molto alta di ~0,4 cc. Il TE breve, inoltre, migliora la separazione del Glu dal segnale sovrapposto del Gln.

Abbiamo testato fumatori adulti quotidiani (uomini e donne) prima e dopo la loro prima sigaretta della giornata dopo ~12 h di astinenza. Gli estrogeni e il progesterone sierici nelle donne sono stati analizzati. Abbiamo affrontato due obiettivi specifici:

Obiettivo 1: Determinare le relazioni tra il Glu cerebrale, il sesso e gli ormoni ovarici circolanti. Ipotesi 1a: Il nostro risultato MRS a singolo voxel che gli uomini hanno un Glu più alto nella dACC rispetto alle donne dopo l'astinenza notturna dal fumo sarà replicato con l'EPSI, e si estenderà all'insula anteriore e al talamo. Ipotesi 1b: L'EPSI replicherà il nostro risultato preliminare che il Glu nella dACC correla negativamente con gli estrogeni sierici (e possibilmente il progesterone) nelle donne, e mostrerà relazioni simili degli ormoni ovarici con l'insula anteriore e il talamo.

Obiettivo 2: Determinare le differenze di sesso negli effetti acuti del fumo sul Glu cerebrale. Ipotesi 2: Il risultato preliminare che il Glu diminuisce dopo il fumo acuto nella dACC degli uomini ma aumenta o rimane invariato nelle donne sarà replicato, e si estenderà ad altre regioni cerebrali.

In definitiva, le misurazioni delle differenze di sesso nel Glu in specifiche regioni cerebrali, e di come il Glu cambia con il fumo e gli ormoni ovarici, possono definire biomarcatori che facilitano lo sviluppo di nuovi trattamenti e valutano la risposta terapeutica negli uomini e nelle donne.