Hersenglutamaat in kaart brengen bij mensen: sekseverschillen bij sigarettenrokers

Glutamaatsignalering is verstoord bij verslavingen, waaronder Tabaksgebruiksstoornis (TUD), en vormt een veelbelovend doelwit voor rookstoptherapieën. Bij knaagdieren verminderen NMDA-type glutamaat (Glu) receptorantagonisten nicotinezoekgedrag, terwijl voorbehandeling met NMDA-type en AMPA-type Glu-receptorantagonisten nicotinezelftoediening en nicotine-geïnduceerde dopaminerelease vermindert. Bij mensen vermindert N-acetylcysteïne, dat Glu reguleert via de cysteïne-glutamaat-antiporter en de gliale Glu-transporter, zowel sigarettenroken9 als corticale en subcorticale niveaus van Glu zelf, gemeten door magnetische resonantiespectroscopie (MRS). Deze observaties suggereren dat Glu, gemeten door MRS, een veilige en niet-invasieve in vivo-meting is, die kan helpen bij het volgen van regionale effecten van roken en van anti-rookinterventies.

Opmerkelijk is dat er bewijs is geleverd dat Glu in de dorsale anterieure cingulate cortex (dACC) geassocieerd is met rookgerelateerde toestanden, dat Glx (de som van Glu en zijn primaire metaboliet, glutamine, Gln) in dACC hoger is bij rokers dan bij niet-rokers, en dat Glx in de insula hoger is na een nachtelijk rookabstinentie dan tijdens verzadiging. Verder hebben onderzoeken bij rokers die functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) combineren met MRS dACC Glu gekoppeld aan activering van het Default Mode Network tijdens cue-geïnduceerde sigarettencraving, en hebben verminderde dACC Glx en veranderde dACC-naar-DMN-connectiviteit aangetoond na vareniclinebehandeling. Eerdere MRS-onderzoeken naar roken zijn echter beperkt geweest door enkelvoudige voxeltechnieken die enkele hersengebieden bemonsteren met beperkte ruimtelijke resolutie en partiële volumeeffecten (d.w.z. meer dan één weefseltype in de acquisitievoxel).

We zullen de echo-planar spectroscopische beeldvorming (EPSI) variant van MRS gebruiken in een hoogdichtheid, anatomisch breed onderzoek naar hoe geslacht, acuut roken en ovariumhormonen hersenglu beïnvloeden. Onze pilotgegevens geven aan dat dACC Glu lager is bij rookabstinente vrouwen dan bij mannen, en nog lager bij vrouwen met hoger serumestrogen. Na roken neemt dACC Glu af bij mannen maar niet bij vrouwen.

We zullen EPSI gebruiken om te bepalen of onze dACC Glu-pilotbevindingen: 1) repliceren bij hoge ruimtelijke resolutie; 2) betrekking hebben op de anterieure insula en thalamus, die ook betrokken zijn bij TUD, en 3) op een verkennende basis, betrekking hebben op andere gebieden in de rest van de hersenen. Om dit te bereiken, zullen we een recent ontwikkelde korte echo-tijd (TE=20 ms) variant van 3D EPSI op 3-Tesla gebruiken. Met deze state-of-the-art techniek verkrijgen we typisch hoogwaardige spectra gelijktijdig van ~80% van de hersenen bij de zeer hoge ruimtelijke resolutie van ~0,4 cc. Korte TE verbetert bovendien de scheiding van Glu van het overlappende Gln-signaal.

We testen volwassen dagelijkse rokers (mannen en vrouwen) voor en na hun eerste sigaret van de dag na ~12 uur abstinentie. Serumestrogen en progesteron bij vrouwen werden geanalyseerd. We behandelden twee specifieke doelstellingen:

Doelstelling 1: Bepaal relaties tussen hersenglu, geslacht en circulerende ovariumhormonen. Hypothese 1a: Onze enkelvoudige voxel MRS-bevinding dat mannen hogere Glu hebben in de dACC dan vrouwen na een nachtelijke rookabstinentie zal worden gerepliceerd met EPSI, en zal zich uitstrekken tot de anterieure insula en thalamus. Hypothese 1b: EPSI zal onze voorlopige bevinding repliceren dat Glu in de dACC negatief correleert met serumestrogen (en mogelijk progesteron) bij vrouwen, en zal vergelijkbare relaties van ovariumhormonen met de anterieure insula en thalamus tonen.

Doelstelling 2: Bepaal geslachtsverschillen in acute effecten van roken op hersenglu. Hypothese 2: De voorlopige bevinding dat Glu afneemt na acuut roken in de dACC van mannen maar toeneemt of onveranderd blijft bij vrouwen zal worden gerepliceerd, en zal zich uitstrekken tot andere hersengebieden.

Uiteindelijk kunnen metingen van geslachtsverschillen in Glu in specifieke hersengebieden, en hoe Glu verandert met roken en ovariumhormonen, biomarkers definiëren die de ontwikkeling van nieuwe behandelingen vergemakkelijken en therapeutische respons bij mannen en vrouwen evalueren.