Mapeando o Glutamato Cerebral em Humanos: Diferenças Sexuais em Fumantes de Cigarro

A sinalização glutamatérgica está desregulada nas dependências, incluindo a Perturbação do Uso do Tabaco (TUD), e representa um alvo promissor para terapias de cessação tabágica. Em roedores, os antagonistas dos recetores de glutamato (Glu) do tipo NMDA reduzem o comportamento de procura de nicotina, enquanto o pré-tratamento com antagonistas dos recetores de Glu do tipo NMDA e AMPA atenua a auto-administração de nicotina e a libertação de dopamina induzida por nicotina. Nos humanos, a N-acetilcisteína, que regula o Glu através do antiportador cisteína-glutamato e do transportador de Glu glial, reduz o consumo de cigarros9, bem como os níveis corticais e subcorticais do próprio Glu, medidos por espectroscopia de ressonância magnética (MRS). Estas observações sugerem que o Glu, analisado por MRS, que é uma métrica in vivo segura e não invasiva, pode ajudar a rastrear os efeitos regionais do tabagismo e das intervenções antitabágicas.

Notavelmente, foi fornecida evidência de que o Glu no córtex cingulado anterior dorsal (dACC) está associado a estados relacionados com o tabagismo, que o Glx (a soma do Glu e do seu metabolito primário, a glutamina, Gln) no dACC é mais elevado em fumadores do que em não fumadores, e que o Glx na ínsula é mais elevado após abstinência noturna do tabagismo do que durante a saciedade. Além disso, estudos em fumadores que combinam imagiologia de ressonância magnética funcional (fMRI) com MRS ligaram o Glu do dACC à ativação da Rede de Modo Padrão durante o desejo de cigarro induzido por pistas, e demonstraram redução do Glx do dACC e alteração da conectividade dACC-para-DMN após tratamento com vareniclina. No entanto, estudos MRS anteriores sobre o tabagismo foram limitados por técnicas de voxel único que amostram regiões cerebrais individuais com resolução espacial restrita e efeitos de volume parcial (ou seja, incluindo mais do que um tipo de tecido no voxel de aquisição).

Vamos explorar a variante de imagiologia espectroscópica eco-planar (EPSI) do MRS numa avaliação anatómica ampla e de alta densidade de como o sexo, o tabagismo agudo e as hormonas ováricas afetam o Glu cerebral. Os nossos dados piloto indicam que o Glu do dACC é mais baixo em mulheres abstinentes do tabagismo do que em homens, e ainda mais baixo em mulheres com estrogénio sérico mais elevado. Após fumar, o Glu do dACC diminui nos homens, mas não nas mulheres.

Vamos usar EPSI para determinar se as nossas descobertas piloto de Glu do dACC: 1) se replicam com alta resolução espacial; 2) se aplicam à ínsula anterior e ao tálamo, que também estão implicados na TUD, e 3) numa base exploratória, se aplicam a outras regiões no resto do cérebro. Para conseguir isto, vamos usar uma variante de tempo de eco curto (TE=20 ms) recentemente desenvolvida de EPSI 3D a 3-Tesla. Com esta técnica de ponta, normalmente adquirimos espectros de alta qualidade simultaneamente de ~80% do cérebro à resolução espacial muito alta de ~0,4 cc. Além disso, o TE curto melhora a segregação do Glu do sinal sobreposto de Gln.

Testamos fumadores diários adultos (homens e mulheres) antes e depois do seu primeiro cigarro do dia após ~12 h de abstinência. O estrogénio e a progesterona séricos nas mulheres foram analisados. Abordámos dois objetivos específicos:

Objetivo 1: Determinar as relações entre o Glu cerebral, o sexo e as hormonas ováricas circulantes. Hipótese 1a: A nossa descoberta MRS de voxel único de que os homens têm Glu mais elevado no dACC do que as mulheres após abstinência noturna do tabagismo será replicada com EPSI, e estender-se-á à ínsula anterior e ao tálamo. Hipótese 1b: A EPSI replicará a nossa descoberta preliminar de que o Glu no dACC se correlaciona negativamente com o estrogénio sérico (e possivelmente a progesterona) nas mulheres, e mostrará relações semelhantes das hormonas ováricas com a ínsula anterior e o tálamo.

Objetivo 2: Determinar diferenças sexuais nos efeitos agudos do tabagismo no Glu cerebral. Hipótese 2: A descoberta preliminar de que o Glu diminui após tabagismo agudo no dACC dos homens, mas aumenta ou permanece inalterado nas mulheres, será replicada, e estender-se-á a outras regiões cerebrais.

Em última análise, as medições das diferenças sexuais no Glu em regiões cerebrais específicas, e como o Glu muda com o tabagismo e as hormonas ováricas, podem definir biomarcadores que facilitam o desenvolvimento de novos tratamentos e avaliam a resposta terapêutica em homens e mulheres.