Kartlegging av hjerneglutamat hos mennesker: kjønnsforskjeller hos sigarettrøykere

Glutamat-signalering er dysregulert i avhengighetssykdommer, inkludert tobakksbruksforstyrrelse (TUD), og representerer et lovende mål for røykeslutt-terapier. I gnagere reduserer NMDA-type glutamat (Glu)-reseptorantagonister nikotinsøkende atferd, mens forbehandling med NMDA-type og AMPA-type Glu-reseptorantagonister demper nikotinselvadministrering og nikotinindusert dopaminfrigjøring. Hos mennesker reduserer N-acetylcystein, som regulerer Glu via cystein-glutamat-antiporteren og glial Glu-transportør, sigarettrøyking9 samt kortikale og subkortikale nivåer av Glu selv, målt med magnetresonansspektroskopi (MRS). Disse observasjonene tyder på at Glu, analysert med MRS, som er en trygg og ikke-invasiv in vivo-metrikk, kan hjelpe med å spore regionale effekter av røyking og anti-røykeintervensjoner.

Det er bemerkelsesverdig at det er gitt bevis for at Glu i den dorsale anteriore cingulate cortex (dACC) er assosiert med røykerelaterte tilstander, at Glx (summen av Glu og dens primære metabolitt, glutamin, Gln) i dACC er høyere hos røykere enn ikke-røykere, og at Glx i insula er høyere etter overnatting fra røyking enn under metthet. Videre har studier på røykere som kombinerer funksjonell magnetresonanstomografi (fMRI) med MRS koblet dACC Glu med aktivering av Default Mode Network under cue-indusert sigarettsug, og demonstrert redusert dACC Glx og endret dACC-til-DMN-kobling etter vareniclin-behandling. Tidligere MRS-studier av røyking har imidlertid vært begrenset av enkeltvokselteknikker som prøver enkelte hjerneområder med begrenset romlig oppløsning og delvise volumefekter (dvs. inkluderer mer enn én vevstype i opptaksvokselen).

Vi vil utnytte echo-planar spektroskopisk avbildning (EPSI)-varianten av MRS i en høy tetthet, anatomisk bred vurdering av hvordan kjønn, akutt røyking og ovarielle hormoner påvirker hjernens Glu. Våre pilotdata indikerer at dACC Glu er lavere hos røykeavstinente kvinner enn menn, og enda lavere hos kvinner med høyere serumøstrogen. Etter røyking reduseres dACC Glu hos menn, men ikke hos kvinner.

Vi vil bruke EPSI for å avgjøre om våre dACC Glu-pilotfunn: 1) replikeres ved høy romlig oppløsning; 2) gjelder for anterior insula og thalamus, som også er implisert i TUD, og 3) på en utforskende basis, gjelder for andre regioner i resten av hjernen. For å oppnå dette vil vi bruke en nylig utviklet kort ekko-tid (TE=20 ms) variant av 3D EPSI ved 3-Tesla. Med denne state-of-the-art-teknikken får vi typisk høykvalitetsspektra samtidig fra ~80% av hjernen ved den svært høye romlige oppløsningen på ~0,4 cc. Kort-TE forbedrer dessuten separasjonen av Glu fra det overlappende Gln-signalet.

Vi testet voksne daglige røykere (menn og kvinner) før og etter deres første sigarett på dagen etter ~12 t avholdenhet. Serumøstrogen og progesteron hos kvinner ble analysert. Vi adresserte to spesifikke mål:

Mål 1: Bestemme sammenhenger mellom hjernens Glu, kjønn og sirkulerende ovarielle hormoner. Hypotese 1a: Vårt enkeltvoksel MRS-funn om at menn har høyere Glu i dACC enn kvinner etter overnatting fra røyking vil bli replikert med EPSI, og vil utvides til anterior insula og thalamus. Hypotese 1b: EPSI vil replikere vårt foreløpige funn om at Glu i dACC korrelerer negativt med serumøstrogen (og muligens progesteron) hos kvinner, og vil vise lignende sammenhenger av ovarielle hormoner med anterior insula og thalamus.

Mål 2: Bestemme kjønnsforskjeller i akutte effekter av røyking på hjernens Glu. Hypotese 2: Det foreløpige funnet om at Glu reduseres etter akutt røyking i dACC hos menn, men øker eller er uendret hos kvinner, vil bli replikert, og vil utvides til andre hjerneområder.

I siste instans kan målinger av kjønnsforskjeller i Glu i spesifikke hjerneområder, og hvordan Glu endres med røyking og ovarielle hormoner, definere biomarkører som letter utviklingen av nye behandlinger og evaluerer terapeutisk respons hos menn og kvinner.