Účinek perorálního kanabidiolu na krevní tlak u pacientů s hypertenzí (HYPER-H21-4)

Design výzkumu Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená pilotní studie, ve které 60 dobrovolníků (ve věku 40-70 let) navštíví laboratoř šestkrát po celonočním půstu. Všichni účastníci poskytnou písemný informovaný souhlas. Vhodní účastníci budou poté náhodně vybráni. Posloupnost podmínek, které účastník obdrží, bude vygenerována webovou službou randomizeru výzkumu (https://www.randomizer.org) a účastníci dokončí: 1) placebo-kontrolu a 2) DehydraTECHTM CBD (225 až 300 mg rozděleno třikrát denně po dobu prvních 2,5 týdne a 375 až 450 mg rozděleno třikrát po dobu následujících 2,5 týdne) – viz „dávkování“ níže pro další podrobnosti. Po dvoutýdenním vymývání budou dobrovolníci opakovat testování po dobu dalších pěti týdnů za jiných podmínek. Návrh studie, implementace a podávání zpráv se bude řídit pokyny CONSORT, včetně kontrolního seznamu 25 položek a vývojového diagramu.

DehydraTECH je patentovaná technologie zpracování formulace vyvinutá společností Lexaria Bioscience Corp., u které bylo prokázáno, že zvyšuje účinnost lipofilních prospěšných sloučenin v perorálních poživatelných produktech prostřednictvím zvýšené rychlosti a rozsahu střevní bioabsorpce a systémového vychytávání. Formulace DehydraTECH byly připraveny s řadou požadovaných lipofilních molekul a podávány orálně zvířatům a/nebo lidem za účelem zkoumání farmakokinetických a farmakodynamických vlastností. Například u mladých zdravých lidí byla technologie DehydraTECH studována v perorálním přípravku CBD a ukázalo se, že vede k vyšším a rychlejším úrovním dodávání, což se odrazilo v nižším krevním tlaku ve srovnání s pozitivními kontrolami s odpovídajícími koncentracemi CBD (Patrician et al. ., 2019). Navíc u dobrovolníků s prehypertenzí došlo k významnému snížení systolického, středního arteriálního krevního tlaku a arteriální tuhosti během ambulantního 24hodinového monitorovacího období po perorálním podání DehydraTECH2.0 (150 mg za 8 hodin celkem 450 mg) ve srovnání s placebem. DehydraTECH2.0 CBD bylo dobře tolerováno bez nepříznivě hlášených účinků.

Výzkumní pracovníci i subjekty budou zaslepeni vůči prováděným podmínkám ve dnech testování tím, že výzkumný pracovník, který se nepodílí na žádném jiném aspektu studie, dodá kapsle podle plánu randomizace. Při hlášení do laboratoře bude ráno nalačno (minimálně 10 hodin žádné jídlo ani pití).

Návštěva 1 - Screening

Při první návštěvě si potenciální účastníci přečtou formulář pro informace a souhlas, položí jakékoli otázky a poskytnou písemný informovaný souhlas. Po informovaném souhlasu účastníci vyplní přizpůsobený dotazník o zdravotním a zdravotním stavu, který bude použit k posouzení kritérií pro zařazení/vyloučení a předchozí anamnézy zdravotních potíží. Poté budou vyplněny následující dotazníky: Dotazník kliniky pro hodnocení paměti (MAC-Q); Beck Anxiety Inventory (BAI); Dotazník škály vnímaného stresu (PSS); Krátký formulář 36 dotazníku zdravotního průzkumu (SF-36); Beckův inventář deprese (BDI); Dotazník globální fyzické aktivity (GPAQ); Státní inventář úzkosti (STAI); Big Life sodíková kalkulačka (BLSC). Spánek dotazníky, včetně Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) a Epworth Sleepiness Scale (ESS); a;); Dotazník Stop-Bang (S-BANG).

Pro základní charakterizaci účastníků budou shromážděna antropometrická a fyziologická měření (výška, tělesná hmotnost, obvod pasu, bioelektrická impedance, krevní tlak). Po dokončení screeningových procedur budou účastníci náhodně rozděleni do jedné ze dvou experimentálních skupin. Po randomizaci účastníci podstoupí první sadu fyziologických, neurozobrazovacích, spánkových a kognitivních faktorů a vyplní několik životních a psychologických dotazníků. Tato baterie hodnocení bude znovu dokončena buď po týdnu 2,5 nebo v týdnu 5 před začátkem období vymývání.

Všechny subjekty budou instruovány, aby si vedly deník jídla a fyzické aktivity během 24 hodin před první návštěvou laboratoře, a požádáni, aby co nejvíce opakovali spotřebu jídla a fyzickou aktivitu během 24 hodin před následujícími návštěvami. Subjekty budou instruovány, aby se zdržely kofeinu a nápojů obsahujících alkohol po dobu 6 a 12 hodin před každou návštěvou laboratoře, resp.

Návštěva 2, 3 a 4 – Experimentální zkoušky

Druhá návštěva bude naplánována nejméně 24 hodin po první návštěvě laboratoře a bude vyžadovat, aby účastníci byli v laboratoři < 2 hodiny. Účastníci se do laboratoře hlásí po nočním hladovění (>10 hodin) a kolem 07:30. Příjem vody bude měřen a povolen ad-lib.

Dávkování: Po prvních 2,5 týdnech bude perorální DehydraTECHTM CBD nebo placebo kontrola podávána v následujících dávkách během cca. 8hodinové intervaly pro: a) muže nebo ženy (kteří váží > 75 kg); 75 mg v ~08:00, 75mg ~14:00 a 150mg ~22:00, celkem 300mg), b) muži nebo ženy, kteří váží <75 kg; (75 mg v ~08:00, 75 mg ~14:00 a 75 mg ~22:00, celkem 225 mg). Posledních 2,5 týdne, po potvrzení normální biochemie krve, následující dávky během cca. 8hodinové intervaly pro: a) muže nebo ženy, kteří váží <100 kg; 75 mg v ~8:00, 150 mg ~14:00 a 150 mg ~22:00, celkem 375 mg), b) muži nebo ženy, kteří váží >100 kg; (150 mg v ~8:00, 150 mg ~14:00 a 150 mg ~22:00, celkem 450 mg). DehydraTECHTM CBD nebo placebo kontrola budou podávány ~30 minut po konzumaci jídla (pro usnadnění vstřebávání). Načasování tohoto dávkování bude zaznamenáno každým subjektem a bude pokračovat každý den po dobu 5týdenní studie. Pokud dojde k vynechání dávky, subjekt kontaktuje člena výzkumného týmu. konečná denní dávka (450 mg) bude maximální dávka cca. stejně na 4,5 mg/kg/den. Tato dávka je 2-4krát nižší než uváděných 1500 mg/kg/den CBD (nebo 10-20 mg/kg/den) v nedávné studii fáze 1 provedené Watkinsem a kolegy, která odhalila maximální hodnoty sérové ​​alaninaminotransferázy nad horní hranicí. limit normálu u 7 (44 %) ze 16 účastníků a překročil mezinárodní kritéria pro poškození jater vyvolané léky u 5 (31 %) z těchto účastníků (Watkins et al., 2021). Nejčastějšími nežádoucími účinky ze všech příčin podle preferovaného termínu byly gastrointestinální poruchy, včetně průjmu u osmi (50 %) účastníků a břišního diskomfortu u pěti (31 %) účastníků. Většina z těchto AE byla poprvé zaznamenána během titrační fáze CBD. NÚ mírné (31 %) nebo střední (50 %) závažnosti.

Dávkovací deník a nepředvídatelnost pro vynechané dávkování: Každý subjekt dostane deník pro potvrzení načasování každé denní dávky kapslí CBD nebo placeba. V případě vynechání dávky bude k další dávce přidána maximálně jedna tobolka (75 mg). Bezpečnost (nedostatek AE) akutního dávkování 300 mg DehydraTECH2.0 CBD byla zavedena; a předchozí studie používaly mnohem vyšší akutní dávkování bez hlášení souvisejících AE (Sultan et al., 2020)

24hodinový deník jídla bude zkontrolován a kopie bude poskytnuta subjektům, které budou požádány, aby opakovaly dietu 24 hodin před následující návštěvou co nejpřesněji. Subjekty budou upozorněny, aby neprováděly cvičení nebo konzumovaly alkohol 24 hodin před další návštěvou. Subjekty se vrátí nalačno do laboratoře cca. 17±2 dny (~2,5 týdne) a 35±2 dny (~5 týdnů) po druhé návštěvě. Dodržování 24hodinové diety bude potvrzeno při příjezdu do laboratoře a na každé sezení bude zajištěno občerstvení. Vráceny budou i subjekty „dávkovací deník“. Subjekty budou instruovány, aby před zahájením předchozí studie identifikovaly jakékoli odchylky ve stravě nebo dávkování (z deníku potravin a mléčných výrobků).

Po počátečním odběru krve a po vyplnění dotazníků bude subjektům následně vybaven 24hodinový ambulantní monitor krevního tlaku (ABPM; TM-2430), který bude použit k vyhodnocení kontinuálního měření krevního tlaku mimo laboratoř. Zařízení bude nastaveno tak, aby provádělo měření každých 30 minut přes den (08:30-23:00) a každou hodinu přes noc (23:00-8:00). Subjekty budou také vybaveny 24hodinovým EKG monitorem. Subjekty budou také požádány, aby nosily Fitbit monitor aktivity a spánku (Fitbit Inc, San Francisco, CA, USA). Jedná se o zařízení na zápěstí s velkou organickou světelnou diodovou obrazovkou s monitorováním srdečního tepu a sledováním kroků, vzdálenosti, spálených kalorií, vystoupaných pater, aktivních minut a délky spánku. Protokol bude stejný jako u další návštěvy. Po poslední návštěvě a 2-3týdenním vymývacím období dostanou subjekty jednu z dalších dvou podmínek.

Velikost vzorku Předběžné odhady velikostí účinků pro zlepšení (snížení) 24hodinového ambulantního krevního tlaku po DehydraTECH2.0 jsou založeny na výsledcích předchozí akutní studie výzkumníků, která používala podobnou aktivní intervenci a výsledky. Tato studie přijme celkem 70 účastníků, mezi nimiž bude rozdělení těch, kteří buď nejsou léčeni, nebo dostávají standardní antihypertenzní terapii. Tento výpočet síly, který je založen na vzorci pro výpočet velikosti vzorku pro smíšený model pro data opakovaných měření s otěrem (Lu et al., 2008), poskytuje 80% sílu pro detekci rozdílu 0,4 směrodatné odchylky mezi skupinami pro průměrné opakované měření. korelace 0,6 a tři opakovaná měření, přičemž se bere v úvahu 20% opotřebení.

Statistická analýza Spojité proměnné budou shrnuty s průměry ± standardní odchylka (SD) a/nebo 95% intervaly spolehlivosti. Data budou analyzována pro analýzu opakovaných měření pomocí obecných nebo smíšených lineárních modelů (s pohlavím, tělesnou hmotností, medikací a věkem jako proměnnými). Významnost bude nastavena na 5 % alfa a analýzy budou vypočítány softwarem SPSS verze 21 (IBM, Chicago, IL). Plán konečné analýzy, který zahrnuje analýzy sekundárních výsledků a strategie pro nakládání s chybějícími/neúplnými údaji, bude formalizován biostatistikem před tím, než dojde k prolomení slepé uličky. Analýza dat začne až po dokončení sběru dat.

Význam Výsledky této studie pomohou určit účinnost technologie Lexaria CBD jako nového antihypertenzního činidla, a to jak samostatně, tak v kombinaci se standardní léčbou. Pochopení nových přístupů k dodávání CBD má zásadní důsledky pro přesnější doporučení používání CBD ve zdravotních a chorobných stavech.