Kanabidiol pro fibromyalgii (CANNFIB Trial) (CANNFIB)

POZADÍ: Fibromyalgie je závažný chronický bolestivý stav postihující 2–5 % základní populace. Zátěž nemocí u většiny postižených jedinců je značná; s rozšířenou muskuloskeletální bolestí, vysokou intenzitou bolesti, často doprovázenou poruchami spánku, únavou, kognitivní dysfunkcí a emočním stresem. Fibromyalgie je spojena se zdravotním postižením a svalovou únavou, ovlivňuje každodenní životní aktivity, což vede ke špatné sociální účasti a neschopnosti pro normální zaměstnání. Studie ukázaly, že mnoho pacientů není spokojeno s nabízenou léčbou a hodnotí své zdraví a kvalitu života po léčbě jako špatné.

V současné době neexistuje lék na fibromyalgii a léčba zaměřená na redukci příznaků a udržení optimálního fungování je doporučována klinickými doporučeními, včetně strategií nefarmakologické i farmakologické léčby. Doporučení pro farmakologickou léčbu fibromyalgie navrhují antidepresiva a antikonvulziva, která se zaměřují na centrální mechanismy zpracování bolesti. Účinnost těchto léčebných postupů u pacientů s fibromyalgií byla testována v kontrolovaných studiích a metaanalýzy těchto intervencí odhalily, že celkové velikosti účinku jsou skromné, protože pouze menšina pacientů má podstatný přínos (pacient uvádí úlevu od bolesti o 50 % resp. větší), zatímco více má mírný přínos (pacient uvádí úlevu od bolesti o 30 % nebo více). Mnoho pacientů nemá žádný nebo minimální přínos nebo léčbu přeruší kvůli vedlejším účinkům. Zdá se však, že i mírné zmírnění bolesti může u této specifické populace pacientů vést ke značnému zvýšení kvality života, kterou sám uvedl, a dalších výsledných domén.

Lékařské konopí je populárně obhajováno pro různé zdravotní stavy včetně chronické bolesti, a to jak mezi politiky, tak mezi běžnou populací v Dánsku, ačkoli důkazy o účinnosti a o tom, jaké typy léčebného konopí používat a jaké dávky předepisovat pro různé stavy, jsou řídké. Kromě toho nejsou řádně posouzeny otázky bezpečnosti, jako jsou nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody. Lékaři se zdráhají svým pacientům předepisovat léčebné konopí a o mnoha pacientech žijících s chronickou bolestí je známo, že si nelicencované léčebné konopí sami aplikují. Rozsah skutečného užívání konopí není znám, i když jedna studie zdokumentovala, že 13 % pacientů s fibromyalgií užívá konopí pravidelně, přičemž u mužů je užívání ve větší míře než u žen. Čísla z dánského kontextu ukazují, že pouze 17 z 286 (6 %) pacientů s fibromyalgií, kteří se v roce 2018 účastnili multidisciplinárního rehabilitačního programu v nemocnici Bispebjerg a Frederiksberg, uvedlo, že sami pravidelně užívají konopí (nepublikované údaje ). Vzhledem k tomu, že samostatné užívání konopí mimo certifikaci je v Dánsku nezákonné, může být tento počet podhodnocen. Přesto jednotlivci s diagnostikovanou fibromyalgií, kteří přiznávají užívání konopí, sdílejí příběhy se zdravotníky o tom, jak nelicencované konopí zlepšilo jejich zvládání každodenního života, funkční schopnosti, bolest, spánek, únavu, náladu a celkovou kvalitu života související se zdravím. Takové přesvědčivé příběhy nelze ignorovat a zdůrazňují nutnost prozkoumat účinnost léčebného konopí ve vhodném výzkumném designu (tj. s dobrou interní validitou).

Použití rostliny konopí pro léčebné účely je v Evropě omezené a evropské společnosti zabývající se závislostí zdůrazňují potřebu dalších studií o účinnosti a možných nebezpečích týkajících se příjmu léčebného konopí. Chybí předpisy týkající se registrace a lékařských indikací a vývoje jednotných sloučenin týkajících se síly a typů produktů a pravidel týkajících se prodeje a marketingu.

V Dánsku je produkce a distribuce léčebného konopí nezákonná. Od 1. ledna 2018 však bylo legalizováno a schváleno Dánskou lékovou agenturou čtyřleté pilotní schéma, které umožňuje léčebné konopí při léčbě stavů, jako je roztroušená skleróza, poranění páteře a nevolnost po chemoterapii a neuropatické bolesti. Ačkoli pacienti trpící fibromyalgií mají málo možností léčby pro zvládnutí jejich invalidizujícího stavu, tato skupina není zahrnuta do pilotního schématu. Je však legální, aby lékaři předepisovali konopí pro tuto a další skupiny pacientů.

Léčebné konopí Léčebné konopí je termín pro léky získané ze sušených rostlin konopí ve formě kapslí, pilulek nebo extraktů/olejů. Vrchní výhonek rostliny obsahuje 100 kanabinoidů, které jsou rozděleny do dvou podskupin; Delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD), ovlivňující kanabinoidní receptory typu 1 umístěné v centrálním nervovém systému a kanabinoidní receptory typu 2 umístěné mimo centrální nervový systém. Zatímco kanabinoidy THC mají psychoaktivní účinky, stimulují chuť k jídlu a snižují nevolnost, kanabidiol má protizánětlivé, antikonvulzivní a imunomodulační účinky. Studie jsou neprůkazné, pokud jde o účinek kanabidiolu na chuť k jídlu a příjem potravy. Je známo, že kanabinoidy jsou vysoce lipofilní a hromadí se v tukové tkáni a mohou ovlivnit metabolismus, distribuci a akumulaci tuku u uživatelů. Předpokládá se, že jak TCH, tak CBD mají účinky snižující bolest. Je potvrzeno, že CBD má příznivý bezpečnostní profil ve srovnání s THC.

Americký úřad pro potraviny a léčiva (FDA) schválil Epydiolex® jako první konopný lék na předpis získaný z rostliny konopí pro léčbu vzácných a těžkých forem epilepsie. Synteticky vyrobené konopí, jako je dronabinol (USA) a nabilon (USA a Velká Británie), bylo dříve schváleno pro léčbu nevolnosti po chemoterapii. Jediným schváleným lékem na syntetickém konopí v Dánsku je Sativex® pro léčbu roztroušené sklerózy. Žádný z konopných léků však není v současné době schválen pro léčbu chronických bolestivých stavů.

Důkazy o léčebném konopí při léčbě fibromyalgie jsou řídké. V Cochranově přehledu o rostlinném konopí (hašiš, marihuana), rostlinných a syntetických kanabinoidech pro fibromyalgii byly zahrnuty pouze dvě ze čtyř identifikovaných studií na toto téma, a to kvůli malé velikosti vzorků, krátkodobému trvání a špatným zprávám o jiné studie. Obě studie se týkaly syntetického kanabinoidu (nabilonu). Nebyly zjištěny žádné vysoce kvalitní studie o rostlinném konopí. Důkazy o účinnosti byly nekonzistentní, protože jedna studie upřednostňovala nabilon na bolest a kvalitu života ve srovnání s placebem a druhá studie upřednostňovala nabilon ve spánku ve srovnání s amitriptylinem (antidepresivum). Kvalita studií však byla nízká a snášenlivost byla nízká kvůli vedlejším účinkům.

Nedávné systematické přehledy zkoumaly existující důkazy o účinnosti kanabinoidů na chronickou nerakovinnou bolest, včetně fibromyalgie. Nebyl nalezen žádný dopad na fyzické a emocionální fungování a pouze nekvalitní důkazy zjistily zlepšení spánku a celkový dojem pacienta ze změny. Dospělo se tedy k závěru, že je nepravděpodobné, že by kanabinoidy byly účinné při léčbě nerakovinné bolesti, protože zjištění byla nekonzistentní. Průzkumné studie však prokázaly příznivý účinek na příznaky fibromyalgie a kvalitu života související se zdravím a zlepšení zvládání bolesti a spánku mezi uživateli nelicencovaného konopí ve srovnání s uživateli, kteří jej neužívali, ačkoliv nebyly uvedeny žádné informace o typu a dávkách konopí. průzkumy. Rovněž byla identifikována témata negativních pohledů pacientů, jako je vysoká cena, negativní účinky konopí a „názory ostatních“, včetně jejich zdravotníků. Nedávná retrospektivní studie ukázala významně příznivé výsledky symptomů fibromyalgie u uživatelů léčebného konopí a pouze mírné nežádoucí účinky. Retrospektivní design, relativně malá velikost vzorku a krátké trvání však snižovaly kvalitu studie.

Na základě vysoké poptávky a zvyšující se popularity léčebného konopí – které je v současnosti mezi mnoha pacienty s fibromyalgií používáno bez licence, navzdory nedostatku vysoce kvalitních důkazů o účinnosti a bezpečnosti, dobře navržená randomizovaná studie s velkým vzorkem a klinicky příslušná doba trvání je zaručena.

CÍLE: Cílem této studie je posoudit účinnost a bezpečnost užívání kanabidiolu ve srovnání s placebem a zhodnotit bezpečnost a snášenlivost kanabidiolu ve srovnání s placebem u pacientů s fibromyalgií po dobu 24 týdnů.

HYPOTÉZY: Primární hypotézou studie je, že intenzita bolesti bude po 24 týdnech významně snížena u účastníků užívajících kanabidiol ve srovnání s těmi, kteří dostávali identicky vypadající placebo.

Sekundární hypotézy jsou, že kvalita a délka spánku, aktivity každodenního života a kvalita života se po 24 týdnech zlepší u účastníků užívajících kanabidiol ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo. Předpokládá se také, že účastníci, kteří dostávají kanabidiol, zlepší několik podpůrných výzkumných sekundárních výsledků (viz část měření výsledků) a že vyšší podíl těch, kteří dostanou kanabidiol, bude mít podstatný přínos (50 % snížení bolesti) a střední přínos (30 % snížení bolesti).

NÁVRH STUDIE: Studie je navržena jako jednocentrová, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená a paralelní skupinová studie.; studie obsahuje tři období: období předrandomizačního screeningu (týden -8 až 0), období hlavní studie (týden 0 až 24) a období postintervenčního pozorování (24. až 36. týden). Studie je navržena tak, aby určila účinnost a bezpečnost použití kanabidiolu u pacientů s fibromyalgií.

Do studie je naplánováno zahájení zahrnutí první návštěvy pacienta, únor 2021 nebo co nejdříve poté, a období studie bude trvat dva roky a skončí poslední návštěvou pacienta v prosinci 2022.

Způsobilí účastníci, kteří jsou zahrnuti do screeningu, budou randomizováni způsobem 1:1, aby dostali buď kanabidiol 50 mg, nebo placebo. Alokace bude také stratifikována na základě pohlaví (muž vs. žena), věku a intenzity bolesti (více než 7 vs. méně než 7 podle Fibromyalgia Impact Questionnaire Revidovaná verze (FIQ-R) numerické hodnotící stupnice bolesti, aby se zajistilo, že skupiny budou stejné. Počítačem generovaná randomizační sekvence vytvoří identifikační čísla subjektů a přidělí subjekty do léčebných ramen. Randomizační sekvence bude vytvořena nezávislým biostatistikem pomocí generátoru náhodných čísel (SAS Proc Plan) a následně vložena do elektronického formuláře Case Report Form (e-CRF), který bude vyvinut speciálně pro studii, nezávislým správcem dat. . Pokud je vyžadováno odslepení účastníka z důvodu nežádoucí příhody, může primární zkoušející požádat o porušení randomizačního kódu pro jednotlivého pacienta prostřednictvím nezávislého správce dat. Odslepování bude vždy prováděno na úrovni pacienta a odslepování může probíhat kdykoli během dne (24/7). Randomizace a skrytá alokace se provádějí elektronicky v e-CRF při randomizační návštěvě (týden 0).

Studie bude provedena v Parker Institute, Bispebjerg and Frederiksberg Hospital, University of Copenhagen. Parker Institute je dobře zavedeným výzkumným ústavem a klinickým oddělením se sekretariátem, datovými manažery a zdravotnickými profesionály vyškolenými v Good Clinical Practice (GCP), včetně lékařů a studijních sester. Monitorování bude prováděno od zahájení a v průběhu zkoušky jednotkou GCP v nemocnici Bispebjerg a Frederiksberg v souladu s pravidly a předpisy GCP.

Studie skončí, když poslední pacient dokončí poslední návštěvu a také 12týdenní období pozorování po intervenci, nebo předčasně přeruší intervenci nebo vystoupí ze studie, která nastane jako poslední.