Efecto del cannabidiol oral sobre la presión arterial en pacientes hipertensos (HYPER-H21-4)

Diseño de la investigación Un estudio piloto cruzado, doble ciego, controlado con placebo en el que 60 voluntarios (de 40 a 70 años de edad) visitarán el laboratorio en seis ocasiones después de una noche de ayuno. Todos los participantes darán su consentimiento informado por escrito. Luego, los participantes elegibles serán asignados al azar. La secuencia de condiciones que recibirá el participante será generada por un servicio web aleatorio de investigación (https://www.randomizer.org) y los participantes completarán: 1) control con placebo y 2) DehydraTECHTM CBD (225 a 300 mg repartidos en tres veces al día durante las 2,5 semanas iniciales y 375 a 450 mg repartidos en tres veces durante las siguientes 2,5 semanas) - ver "dosificación" abajo para más detalles. Después de un lavado de dos semanas, los voluntarios repetirán las pruebas durante otras cinco semanas en las diferentes condiciones. El diseño, la implementación y el informe del estudio seguirán las pautas de CONSORT, incluida la lista de verificación de 25 elementos y un diagrama de flujo.

DehydraTECH es una tecnología de procesamiento de formulación patentada desarrollada por Lexaria Bioscience Corp. que ha demostrado mejorar el rendimiento de los compuestos lipofílicos beneficiosos en productos ingeribles por vía oral a través de una mayor tasa y extensión de la bioabsorción intestinal y la absorción sistémica. Las formulaciones de DehydraTECH se prepararon con una gama de moléculas lipófilas de interés y se administraron por vía oral a animales y/o seres humanos para investigar los atributos de rendimiento farmacocinéticos y farmacodinámicos. Por ejemplo, en humanos jóvenes sanos, la tecnología DehydraTECH se ha estudiado en una formulación oral de CBD y se ha demostrado que da como resultado niveles de administración más altos y más rápidos que se reflejaron en una presión arterial más baja en comparación con los controles positivos con concentraciones de CBD equivalentes (Patrician et al. ., 2019). Además, en voluntarios con prehipertensión, hubo reducciones significativas en la presión arterial sistólica y media y la rigidez arterial durante un período de monitoreo ambulatorio de 24 horas luego de la administración oral de DehydraTECH2.0 (150 mg por 8 horas con un total de 450 mg) en comparación con el placebo. El DehydraTECH2.0 El CBD fue bien tolerado sin efectos mal informados.

Tanto los investigadores como los sujetos estarán cegados a las condiciones realizadas en los días de prueba haciendo que un asociado de investigación que no esté involucrado en ningún otro aspecto del estudio suministre las cápsulas de acuerdo con el programa de aleatorización. Cuando se presente al laboratorio por la mañana estará en ayunas (sin alimentos ni bebidas durante al menos 10 horas).

Visita 1 - Selección

En la visita inicial, los posibles participantes leerán el formulario de información y consentimiento, harán preguntas y brindarán su consentimiento informado por escrito. Tras el consentimiento informado, los participantes completarán un Cuestionario de estado médico y de salud personalizado que se utilizará para evaluar los criterios de inclusión/exclusión y el historial previo de afecciones médicas. Posteriormente, se completarán los siguientes cuestionarios: Cuestionario de la Clínica de Evaluación de la Memoria (MAC-Q); Inventario de Ansiedad de Beck (BAI); Cuestionario de Escala de Estrés Percibido (PSS); Cuestionario de encuesta de salud de formato corto 36 (SF-36); Inventario de Depresión de Beck (BDI); Cuestionario Global de Actividad Física (GPAQ); Estado Rasgo Ansiedad Inventario (STAI); Calculadora de sodio Big Life (BLSC). Cuestionarios de sueño, incluidos el Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI) y la Escala de somnolencia de Epworth (ESS); y el;); Cuestionario Stop-Bang (S-BANG).

Se recopilarán medidas antropométricas y fisiológicas (altura, peso corporal, circunferencia de la cintura, impedancia bioeléctrica, presión arterial) para la caracterización inicial de los participantes. Después de completar los procedimientos de selección, los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos experimentales. Después de la aleatorización, los participantes se someterán al primer conjunto de factores fisiológicos, de neuroimagen, del sueño y cognitivos y completarán varios cuestionarios psicológicos y de estilo de vida. Esta batería de evaluaciones se completará nuevamente después de la semana 2.5 o la semana 5 antes de que comience el período de lavado.

Se instruirá a todos los sujetos para que mantengan un diario de alimentación y actividad física en las 24 h anteriores a la primera visita al laboratorio y se les pedirá que repitan el consumo de alimentos y la actividad física tanto como sea posible en las 24 h anteriores a las visitas posteriores. Se indicará a los sujetos que se abstengan de consumir cafeína y bebidas alcohólicas durante 6 y 12 horas antes de cada visita al laboratorio, respectivamente.

Visita 2, 3 y 4 - Ensayos experimentales

La segunda visita se programará al menos 24 horas después de la primera visita al laboratorio y requerirá que los participantes estén en el laboratorio durante <2 horas. Los participantes se presentarán en el laboratorio después de un ayuno nocturno (>10 horas) y alrededor de las 07:30. La ingesta de agua se medirá y se permitirá ad-lib.

Dosificación: durante las 2,5 semanas iniciales, se administrará DehydraTECHTM CBD oral o el control de placebo en las siguientes dosis durante aprox. Intervalos de 8 horas para: a) hombres o mujeres (que pesan> 75 kg); 75 mg a ~08:00, 75 mg ~14:00 y 150 mg ~22:00, total 300 mg), b) hombres o mujeres que pesan <75 kg; (75mg a las ~08:00, 75mg ~14:00 y 75mg ~22:00, total 225mg). Durante las últimas 2,5 semanas, tras la confirmación de la química sanguínea normal, las siguientes dosis durante aprox. Intervalos de 8 horas para: a) hombres o mujeres que pesan <100 kg; 75 mg a las ~8:00, 150 mg ~14:00 y 150 mg ~22:00, total 375 mg), b) hombres o mujeres que pesen >100 kg; (150 mg a las ~8:00, 150 mg ~14:00 y 150mg ~22:00, total 450mg). El DehydraTECHTM CBD o el control de placebo se administrarán ~ 30 minutos después del consumo de una comida (para ayudar a la absorción). Cada sujeto registrará el momento de esta dosificación y continuará cada día durante las 5 semanas de duración del estudio. Si se olvida una dosis, el sujeto se pondrá en contacto con un miembro del equipo de investigación. La dosis diaria final (450 mg) será la dosis máxima aprox. igual a 4,5 mg/kg/día. Esta dosis es de 2 a 4 veces menor que los 1500 mg/kg/día de CBD informados (o 10-20 mg/kg/día) en el reciente ensayo de Fase 1 realizado por Watkins y sus colegas que reveló que los valores máximos de alanina aminotransferasa sérica estaban por encima del límite superior. límite de lo normal en 7 (44 %) de los 16 participantes y superó los criterios internacionales de lesión hepática inducida por fármacos en 5 (31 %) de estos participantes (Watkins et al., 2021). Los EA de eventos adversos de cualquier causalidad más comunes por término preferido fueron los trastornos gastrointestinales, incluida la diarrea en ocho (50 %) participantes y molestias abdominales en cinco (31 %) participantes. La mayoría de estos AA se experimentaron por primera vez durante la fase de titulación de CBD. AA leves (31%) o moderados (50%) en severidad.

Diario de dosificación y contingencia por dosis olvidadas: A cada sujeto se le proporcionará un diario para confirmar el momento de cada dosis diaria de las cápsulas de CBD o placebo. En caso de olvido de una dosis, se añadirá un máximo de una cápsula (75 mg) a la siguiente dosis. La seguridad (ausencia de efectos adversos) de la dosificación aguda de 300 mg DehydraTECH2.0 Se ha establecido CDB; y estudios previos han utilizado dosis agudas mucho más altas sin informes de EA relacionados (Sultan et al., 2020)

Se revisará el registro de alimentos de 24 horas y se proporcionará una copia a los sujetos a quienes se les pedirá que repitan la dieta 24 horas antes de la siguiente visita lo más cerca posible. Se recordará a los sujetos que no realicen ejercicio ni consuman alcohol 24 horas antes de la próxima visita. Los sujetos regresarán en ayunas al laboratorio aprox. 17±2 días (~2,5 semanas) y 35±2 días (~5 semanas) después de la segunda visita. Se confirmará el cumplimiento de la dieta de 24 horas a la llegada al laboratorio y se proporcionarán los snacks para cada sesión. También se devolverán las asignaturas "diario de dosificación". Se indicará a los sujetos que identifiquen cualquier desviación en la dieta o la dosificación (del registro de alimentos y lácteos) antes de comenzar la prueba anterior.

Después de la muestra de sangre inicial y los cuestionarios, los sujetos serán instrumentados con el monitor de presión arterial ambulatoria de 24 horas (ABPM; TM-2430) que se utilizará para evaluar las mediciones continuas de la presión arterial fuera del laboratorio. El dispositivo se configurará para tomar medidas cada 30 minutos durante el día (08:30-23:00) y cada hora durante la noche (23:00-8:00). Los sujetos también estarán equipados con un monitor de ECG de 24 horas. También se les pedirá a los sujetos que usen un monitor de actividad y sueño Fitbit (Fitbit Inc, San Francisco, CA, EE. UU.). Este es un dispositivo de muñeca con una gran pantalla orgánica de diodos emisores de luz que ofrece monitoreo de la frecuencia cardíaca y seguimiento de los pasos, la distancia, las calorías quemadas, los pisos subidos, los minutos de actividad y la duración del sueño. El protocolo será el mismo que en la otra visita. Después de la última visita y un período de lavado de 2 a 3 semanas, los sujetos recibirán una de las otras dos condiciones.

Tamaño de la muestra Estimaciones preliminares de los tamaños del efecto para la mejora (disminución) de la presión arterial ambulatoria de 24 horas después de DehydraTECH2.0 se basan en los resultados del estudio agudo previo de los investigadores que utilizó una intervención activa y resultados similares. Este estudio reclutará un total de 70 participantes, que incluirán una división de aquellos que no reciben tratamiento o que reciben terapia antihipertensiva de atención estándar. Este cálculo de potencia, que se basa en una fórmula de cálculo del tamaño de la muestra para un modelo mixto para datos de medidas repetidas con deserción (Lu et al., 2008), proporciona una potencia del 80 % para detectar una diferencia de desviación estándar de 0,4 entre grupos para una medida repetida media correlación de 0,6 y tres medidas repetidas, considerando un 20% de deserción.

Análisis estadístico Las variables continuas se resumirán con medias ± desviación estándar (SD) y/o intervalos de confianza del 95%. Los datos se analizarán para el análisis de medidas repetidas utilizando modelos lineales generales o mixtos (con sexo, masa corporal, medicación y edad como covariables). La significación se establecerá en un 5 % alfa y los análisis se calcularán mediante el software SPSS versión 21 (IBM, Chicago, IL). El bioestadístico formalizará un plan de análisis final, que incluye análisis de los resultados secundarios y estrategias para manejar los datos faltantes o incompletos, antes de romper el ciego. El análisis de datos solo comenzará una vez que se complete la recopilación de datos.

Importancia Los resultados de este estudio ayudarán a determinar la eficacia de la tecnología Lexaria CBD como un nuevo agente antihipertensivo, tanto de forma aislada como en combinación con la terapia de atención estándar. Comprender los nuevos enfoques para la administración de CBD tiene implicaciones importantes para recomendaciones más precisas sobre el uso de CBD en estados de salud y enfermedades.