Effet du cannabidiol oral sur la tension artérielle chez les patients hypertendus (HYPER-H21-4)

Conception de la recherche Une étude pilote en double aveugle, contrôlée par placebo et croisée dans laquelle 60 volontaires (âgés de 40 à 70 ans) se rendront au laboratoire à six reprises après une nuit de jeûne. Tous les participants fourniront un consentement éclairé écrit. Les participants éligibles seront ensuite randomisés. La séquence de conditions que le participant recevra sera générée par un service Web de randomisation de recherche (https://www.randomizer.org) et les participants compléteront : 1) contrôle placebo et 2) DehydraTECHTM CBD (225 à 300 mg répartis sur trois fois par jour pendant les 2,5 semaines initiales et 375 à 450 mg répartis sur trois fois pendant les 2,5 semaines suivantes) - voir "dosage" ci-dessous pour plus de détails. Après un lessivage de deux semaines, les volontaires répéteront ensuite les tests pendant cinq semaines supplémentaires dans des conditions différentes. La conception, la mise en œuvre et le rapport de l'étude suivront les directives CONSORT, y compris la liste de contrôle en 25 points et un organigramme.

DehydraTECH est une technologie de traitement de formulation brevetée développée par Lexaria Bioscience Corp. qui améliore les performances des composés bénéfiques lipophiles dans les produits ingérables par voie orale en augmentant le taux et l'étendue de la bioabsorption intestinale et de l'absorption systémique. Les formulations DehydraTECH ont été préparées avec une gamme de molécules lipophiles d'intérêt et administrées par voie orale à des animaux et/ou à des humains pour étudier les attributs de performance pharmacocinétique et pharmacodynamique. Par exemple, chez les jeunes humains en bonne santé, la technologie DehydraTECH a été étudiée dans une formulation orale de CBD et a montré qu'elle entraînait des niveaux d'administration plus élevés et plus rapides qui se reflétaient dans une pression artérielle plus basse par rapport aux témoins positifs avec des concentrations de CBD correspondantes (Patrician et al ., 2019). De plus, chez les volontaires pré-hypertendus, il y a eu des réductions significatives de la tension artérielle systolique et moyenne et de la rigidité artérielle sur une période de surveillance ambulatoire de 24 heures après l'administration de DehydraTECH2.0 par voie orale. (150 mg par 8 heures totalisant 450 mg) par rapport au placebo. Le DehydraTECH2.0 Le CBD a été bien toléré sans effets mal rapportés.

Les chercheurs et les sujets seront aveuglés aux conditions réalisées les jours de test en demandant à un associé de recherche qui n'est impliqué dans aucun autre aspect de l'étude de fournir les capsules selon le calendrier de randomisation. Lors de la présentation au laboratoire le matin sera à jeun (pas de nourriture ni de boisson pendant au moins 10 heures).

Visite 1 - Dépistage

Lors de la visite initiale, les participants potentiels liront le formulaire d'information et de consentement, poseront des questions et fourniront un consentement éclairé écrit. Suite au consentement éclairé, les participants rempliront un questionnaire personnalisé sur l'état de santé et médical qui sera utilisé pour évaluer les critères d'inclusion/exclusion et les antécédents médicaux. Par la suite, les questionnaires suivants seront remplis : Questionnaire de la clinique d'évaluation de la mémoire (MAC-Q); Inventaire d'anxiété de Beck (BAI); Questionnaire sur l'échelle de stress perçu (PSS); Formulaire court 36 Questionnaire d'enquête sur la santé (SF-36); Inventaire de dépression de Beck (BDI); Questionnaire global sur l'activité physique (GPAQ); Inventaire d'anxiété des traits d'état (STAI); Calculateur de sodium Big Life (BLSC). Questionnaires sur le sommeil, y compris l'indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI) et l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS) ; et le;); Questionnaire Stop-Bang (S-BANG).

Des mesures anthropométriques et physiologiques seront recueillies (taille, poids corporel, tour de taille, impédance bioélectrique, tension artérielle) pour la caractérisation de base des participants. Après l'achèvement des procédures de sélection, les participants seront assignés au hasard à l'un des deux groupes expérimentaux. Après la randomisation, les participants subiront un premier ensemble de facteurs physiologiques, de neuroimagerie, de sommeil et cognitifs et rempliront plusieurs questionnaires sur le mode de vie et psychologiques. Cette batterie d'évaluations sera complétée à nouveau après la semaine 2,5 de la semaine 5 avant le début de la période de sevrage.

Tous les sujets seront chargés de tenir un journal alimentaire et d'activité physique dans les 24 h précédant la première visite de laboratoire et invités à reproduire autant que possible la consommation d'aliments et l'activité physique dans les 24 h précédant les visites suivantes. Les sujets seront invités à s'abstenir de boire de la caféine et de l'alcool pendant 6 et 12 h avant chaque visite au laboratoire, respectivement

Visite 2, 3 & 4 - Essais expérimentaux

La deuxième visite sera programmée au moins 24 heures après la première visite au laboratoire et exigera que les participants soient dans le laboratoire pendant moins de 2 heures. Les participants se présenteront au laboratoire après une nuit de jeûne (>10 heures) et vers 07h30. La consommation d'eau sera mesurée et autorisée à volonté.

Dosage : Pendant les 2,5 premières semaines, DehydraTECHTM CBD par voie orale ou le contrôle placebo sera administré aux doses suivantes pendant env. Intervalles de 8 h pour : a) hommes ou femmes (pesant > 75 kg) ; 75mg à ~08h00, 75mg ~14h00 et 150mg ~22h00, total 300mg), b) hommes ou femmes pesant <75kg ; (75mg à ~08:00, 75mg ~14:00 et 75mg ~22:00, total 225mg). Pendant les 2,5 dernières semaines, après confirmation d'une chimie sanguine normale, les doses suivantes pendant env. Intervalles de 8 h pour : a) les hommes ou les femmes qui pèsent <100 kg ; 75 mg à ~8h00, 150 mg ~14h00 et 150mg ~22h00, total 375mg), b) hommes ou femmes pesant >100kg ; (150 mg à ~8:00, 150 mg ~14:00 et 150mg ~22:00, total 450mg). Le DehydraTECHTM CBD ou le contrôle placebo sera administré environ 30 minutes après la consommation d'un repas (pour faciliter l'absorption). Le moment de cette administration sera enregistré par chaque sujet et se poursuivra chaque jour pendant la durée de l'étude de 5 semaines. Si une dose est oubliée, le sujet contactera un membre de l'équipe de recherche. La dose quotidienne finale (450 mg) sera la dose maximale env. égale à 4,5 mg/kg/jour. Cette dose est 2 à 4 fois inférieure aux 1 500 mg/kg/jour de CBD rapportés (ou 10 à 20 mg/kg/jour) dans le récent essai de phase 1 de Watkins et ses collègues qui a révélé que les valeurs maximales d'alanine aminotransférase sérique étaient supérieures à la valeur supérieure. limite de la normale chez 7 (44 %) des 16 participants et a dépassé les critères internationaux d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse chez 5 (31 %) de ces participants (Watkins et al., 2021). Les événements indésirables toutes causes confondues les plus courants par terme préféré étaient les troubles gastro-intestinaux, y compris la diarrhée chez huit (50 %) participants et l'inconfort abdominal chez cinq (31 %) participants. La plupart de ces EI ont été ressentis pour la première fois pendant la phase de titrage du CBD. EI légers (31 %) ou modérés (50 %) de sévérité.

Journal de dosage et éventualité en cas d'oubli de dosage : Chaque sujet recevra un journal pour confirmer le moment de chaque dose quotidienne de capsules de CBD ou de placebo. En cas d'oubli d'une dose, un maximum d'une gélule (75 mg) sera ajoutée à la dose suivante. L'innocuité (absence d'EI) d'une dose aiguë de 300 mg de DehydraTECH2.0 CBD a été établi; et des études antérieures ont utilisé des doses aiguës beaucoup plus élevées sans rapport d'EI connexes (Sultan et al., 2020)

Le journal alimentaire de 24 heures sera examiné et une copie sera fournie aux sujets qui seront invités à répéter le régime 24 heures avant la visite suivante aussi étroitement que possible. Il sera rappelé aux sujets de ne pas faire d'exercice ou de consommer de l'alcool 24 heures avant la prochaine visite. Les sujets reviendront à jeun au laboratoire env. 17±2 jours (~2,5 semaines) et 35±2 jours (~5 semaines) après la deuxième visite. Le respect de la diète 24h sera confirmé à l'arrivée au laboratoire et les collations seront fournies pour chaque séance. Les sujets "journal de dosage" seront également restitués. Les sujets seront chargés d'identifier tout écart dans le régime alimentaire ou le dosage (par rapport au journal des aliments et aux produits laitiers) avant de commencer l'essai précédent.

Après l'échantillon de sang initial et les questionnaires, les sujets seront ensuite instrumentés avec le tensiomètre ambulatoire 24 heures (MAPA ; TM-2430) qui sera utilisé pour évaluer les mesures continues de la pression artérielle en dehors du laboratoire. L'appareil sera configuré pour prendre des mesures toutes les 30 minutes pendant la journée (08h30-23h00) et toutes les heures pendant la nuit (23h00-8h00). Les sujets seront également équipés d'un moniteur ECG 24 heures. Les sujets seront également invités à porter un moniteur d'activité et de sommeil Fitbit (Fitbit Inc, San Francisco, CA, USA). Il s'agit d'un appareil au poignet avec un grand écran à diodes électroluminescentes organiques avec surveillance de la fréquence cardiaque et suivi des pas, de la distance, des calories brûlées, des étages gravis, des minutes actives et de la durée du sommeil. Le protocole sera le même que l'autre visite. Après la dernière visite et une période de sevrage de 2 à 3 semaines, les sujets recevront l'une des deux autres conditions.

Taille de l'échantillon Estimations préliminaires des tailles d'effet pour l'amélioration (abaissement) de la pression artérielle ambulatoire sur 24 heures après DehydraTECH2.0 sont basés sur les résultats de l'étude aiguë précédente des investigateurs qui utilisait une intervention active et des résultats similaires. Cette étude recrutera un total de 70 participants, qui comprendront une fraction de ceux qui ne sont pas traités ou qui reçoivent un traitement antihypertenseur de soins standard. Ce calcul de puissance, qui est basé sur une formule de calcul de taille d'échantillon pour un modèle mixte pour des données de mesures répétées avec attrition (Lu et al., 2008), fournit une puissance de 80 % pour détecter une différence entre les groupes d'écart type de 0,4 pour une mesure répétée moyenne. corrélation de 0,6 et trois mesures répétées, en tenant compte d'une attrition de 20 %.

Analyse statistique Les variables continues seront résumées avec des moyennes ± écart type (ET) et/ou des intervalles de confiance à 95 %. Les données seront analysées pour une analyse de mesures répétées à l'aide de modèles linéaires généraux ou mixtes (avec le sexe, la masse corporelle, les médicaments et l'âge comme co-variables). La significativité sera fixée à 5 % alpha et les analyses seront calculées par le logiciel SPSS version 21 (IBM, Chicago, IL). Un plan d'analyse final, qui comprend des analyses des résultats secondaires et des stratégies de traitement des données manquantes/incomplètes, sera formalisé par le biostatisticien avant de lever l'aveugle. L'analyse des données ne commencera qu'une fois la collecte des données terminée.

Importance Les résultats de cette étude aideront à déterminer l'efficacité de la technologie Lexaria CBD en tant que nouvel agent antihypertenseur, à la fois isolément et en combinaison avec un traitement de soins standard. Comprendre les nouvelles approches de l'administration du CBD a des implications majeures pour des recommandations plus précises sur l'utilisation du CBD dans les états de santé et les maladies.