HAIC v kombinaci s donafenibem a sintilimabem pro neresekabilní ICC

Kritéria pro zařazení:

• Neresekabilní nebo metastatický histologicky nebo cytologicky potvrzený ICC
• Žádná předchozí systémová léčba ani lokální protinádorová léčba kromě chirurgického zákroku (je povolena drenáž žlučových cest), přijetí bylo povoleno déle než 6 měsíců po ukončení adjuvantní terapie
• Child-Pugh skóre ≤7
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Alespoň jedna měřitelná léze definovaná kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Funkční ukazatele důležitých orgánů splňují následující požadavky:

  • Adekvátní krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5*10^9 /l; krevní destičky (PLT) > 80*10^9/l; hemoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5krát ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN a clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát ULN
  • Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí hodnota TSH mimo normální rozmezí, mohou být zařazeni také pacienti s normálním celkovým T3 (nebo FT3) a volným tetrajodtyroninem (FT4).
  • Profil enzymů myokardu byl v normálním rozmezí
• U žen, které nekojí nebo jsou těhotné, používejte antikoncepci během léčby nebo 4 měsíce po ukončení léčby
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie
• Pacienti, kteří podepsali formulář informovaného souhlasu (ICF) a jsou schopni provádět následné návštěvy a požadované postupy

Kritéria vyloučení:

• Ostatní malignity diagnostikované do 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálně vyléčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně vyléčeného karcinomu in situ.
• Patologická diagnostika hepatocelulárního karcinomu (HCC), smíšeného cholangiokarcinomu a HCC a dalších maligních složek non-cholangiokarcinomu
• Příjem léčby v jiných klinických studiích do 4 týdnů před první dávkou
• Předchozí příjem jakékoli protilátkové léčby zahrnující anti-PD-1, anti-PD-L1/L2 nebo anti-CTLA4 nebo jiné imunoterapie
• Předchozí příjem cílených léků
• Předchozí příjem paliativní radioterapie pro nádory žlučových cest, kromě pooperační adjuvantní radioterapie
• Předchozí příjem čínských léků s protinádorovými indikacemi nebo imunomodulačních léků (včetně thymosinu, interferonu a interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku) během 2 týdnů před první dávkou
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. paliativní léky, glukokortikoidy nebo imunosupresiva) vyvinuté během 2 let před prvním podáním
• dostávali systémovou léčbu glukokortikoidy (kromě nosního spreje, inhalace nebo jiného topického glukokortikoidu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 4 týdnů před studií
• Obstrukční žloutenka (aktivní léčba, jako je drenáž žlučových cest nebo stent, může být zahrnuta po obnovení funkce jater)
• Je známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace krvetvorných buněk
• Známí alergičtí pacienti na sintilimab, léčivou látku donafinibu nebo pomocné látky studovaného léčiva
• Úplné zotavení z toxicity a/nebo komplikací spojených s jakýmkoli zásahem před zahájením léčby (tj. ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnota, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů)
• Virus lidské imunodeficience (HIV), HIV 1/2 protilátky pozitivní
• Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní s DNA viru hepatitidy B (HBV-DNA) počtem kopií větším než ULN v laboratorním oddělení výzkumného centra) [Poznámka: Mohou být zapsáni také pacienti s hepatitidou B, kteří splňují následující kritéria: 1) HBV DNA <2,5*10^3 kopií/ml (500 IU/ml) před první dávkou, by měli být léčeni anti-HBV po celou dobu studie; u pacientů s jádrovým antigenem anti-hepatitidy B (HBc) (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a virovou náloží HBV (-) není nutná profylaktická léčba anti-HBV, ale je třeba pečlivě provést reaktivaci viru monitorováno]
• Aktivní jedinci infikovaní HCV (pozitivní HCV protilátka a hladina HCV-RNA nad detekčním limitem)
• Živá atenuovaná vakcína byla podána během 4 týdnů před počáteční aplikací
• Těhotné, kojící ženy nebo pacientky/pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně)

• Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

  • Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
  • Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) ≥ stupeň 2
  • Jakékoli arteriální/venózní tromboembolické příhody během 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní mozkové ischemické příhody, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné tromboembolie v anamnéze
  • Příjem velkého chirurgického zákroku (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) do 4 týdnů před první dávkou nebo nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny. Příjem tkáňové biopsie nebo jiných menších chirurgických zákroků do 7 dnů před první dávkou, kromě venepunkce a katetrizace pro intravenózní infuzi
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolická vyšší než 140 mmHg nebo diastolická vyšší než 90 mmHg) po optimální lékařské léčbě s anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
  • Aktivní tuberkulóza
  • Aktivní nebo špatně klinicky kontrolované závažné infekce
  • Klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce, gastrointestinální perforace, břišní píštěl během posledních 6 měsíců
  • Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida
  • Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno > 10 mmol/l)
  • Protein v moči ≥ ++ a 24hodinová kvantifikace proteinu v moči > 1,0 g
  • S duševními poruchami a neschopen spolupracovat na léčbě
• Nevhodné pro zápis podle posouzení vyšetřovatele