HAIC combinado con donafenib y sintilimab para ICC irresecable

Criterios de inclusión:

• ICC no resecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente
• Sin tratamiento sistémico previo o tratamiento antitumoral local diferente a la cirugía (se permite el drenaje biliar), se permitió el ingreso por más de 6 meses después del final de la terapia adyuvante
• Puntuación de Child-Pugh ≤7
• Esperanza de vida ≥ 3 meses
• Al menos una lesión medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios
• Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 1

• Los indicadores funcionales de órganos importantes cumplen los siguientes requisitos:

  • Hemograma, enzimas hepáticas y función renal adecuados: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5*10^9 /L; plaquetas (PLT) ≥ 80 *10^9 /L; hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina ≤ 1,5 veces los límites superiores de lo normal (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 veces ULN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces ULN y aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces ULN
  • Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la línea base de TSH está fuera del rango normal, los pacientes con T3 total normal (o FT3) y tetrayodotironina libre (FT4) también pueden inscribirse
  • El perfil de enzimas miocárdicas estaba dentro del rango normal
• Para mujeres que no están amamantando o embarazadas, use anticonceptivos durante el tratamiento o 4 meses después de finalizar el tratamiento.
• Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo.
• Pacientes que han firmado el Formulario de Consentimiento Informado (ICF) y pueden realizar visitas de seguimiento y los procedimientos requeridos

Criterio de exclusión:

• Otras neoplasias malignas diagnosticadas dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excluyendo el carcinoma basocelular de piel curado radicalmente, el carcinoma epidermoide de piel y/o el carcinoma in situ curado radicalmente.
• Diagnóstico anatomopatológico de carcinoma hepatocelular (CHC), colangiocarcinoma mixto y CHC, y otros componentes malignos de no colangiocarcinoma
• Recepción de tratamiento en otros ensayos clínicos en las 4 semanas anteriores a la primera dosis
• Recepción previa de cualquier tratamiento con anticuerpos que involucre anti-PD-1, anti-PD-L1/L2 o anti-CTLA4 u otras inmunoterapias
• Recepción anterior de medicamentos específicos
• Recepción previa de radioterapia paliativa para tumores de vías biliares, excepto radioterapia adyuvante postoperatoria
• Recepción previa de medicamentos chinos con indicaciones antitumorales o fármacos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón e interleucina, excepto para uso local para controlar el derrame pleural) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis
• Una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (p. ej., fármacos paliativos, glucocorticoides o inmunosupresores) desarrollada en los 2 años anteriores a la primera administración
• Haber recibido terapia con glucocorticoides sistémicos (excluyendo aerosol nasal, inhalación u otro glucocorticoide tópico) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora durante las 4 semanas previas al estudio.
• Ictericia obstructiva (se puede incluir tratamiento activo, como drenaje biliar o stent, tras la recuperación de la función hepática)
• Se conoce el trasplante alogénico de órganos (excepto el trasplante de córnea) o el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
• Pacientes alérgicos conocidos a sintilimab, al principio activo de donafinib o a excipientes del fármaco en estudio
• No se recuperó por completo de la toxicidad y/o complicaciones asociadas con cualquier intervención antes del inicio del tratamiento (es decir, ≤ grado 1 o línea de base, excluyendo fatiga o pérdida de cabello)
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpos VIH 1/2 positivos
• Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo con un número de copias del ADN del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) mayor que el ULN en el departamento de laboratorio del centro de investigación) [Nota: los pacientes con hepatitis B que cumplan con los siguientes criterios también pueden inscribirse: 1) ADN del VHB <2,5*10^3 copias/ml (500 UI/ml) antes de la primera dosis, deben recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de estudio; pacientes con antígeno central anti-hepatitis B (HBc) (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y carga viral del VHB (-), no se requiere terapia anti-VHB profiláctica, pero la reactivación viral debe ser estrechamente monitoreado]
• Sujetos infectados con VHC activos (anticuerpos VHC positivos y nivel de ARN-VHC por encima del límite de detección)
• La vacuna viva atenuada se administró dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos/femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad (tasa de falla de menos del 1% por año)

• Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluyendo pero no limitado a:

  • Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica con clasificación de la New York Heart Association (NYHA) ≥ grado 2
  • Cualquier evento tromboembólico arterial/venoso dentro de los 6 meses, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico cerebral transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro antecedente de tromboembolismo grave
  • Haber recibido una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o tener heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar. Recepción de biopsia de tejido u otras cirugías menores dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, salvo venopunción y cateterismo para infusión intravenosa.
  • Hipertensión no controlada (sistólica superior a 140 mmHg o diastólica superior a 90 mmHg) tras tratamiento médico óptimo, con antecedente de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
  • Tuberculosis activa
  • Infecciones graves activas o mal controladas clínicamente
  • Diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal, perforación gastrointestinal, fístula abdominal en los últimos 6 meses
  • Enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica
  • Mal control de la diabetes (glucosa en sangre en ayunas > 10 mmol/L)
  • Proteína en orina ≥ ++ y cuantificación de proteína en orina de 24 horas > 1,0 g
  • Con trastornos mentales e incapaz de cooperar con el tratamiento
• Inadecuado para la inscripción juzgado por el investigador