První studie kombinované léčby u člověka (FIH) s jednou dávkou BMC128

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný poskytnout podepsaný informovaný souhlas s účastí ve studii a splnit požadavky a omezení uvedené v protokolu.
2. ≥18 let v době informovaného souhlasu
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý neresekovatelný karcinom ledviny z jasných buněk (ccRCC), kožní melanom nebo nemalobuněčný karcinom plic typu EGFR/ALK divokého typu (NSCLC).
4. Alespoň jedna měřitelná léze na kritérium RECIST v 1.1

5. Subjekty musely progredovat při léčbě inhibitorem PD-1/PD-L1 podávaným buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby inhibitory PD-1/PDL-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Dostal alespoň 2 dávky inhibitoru PD-1/PD-L1.
   2. Prokázal progresi onemocnění po terapii PD-1/PD-L1, jak je definováno v RECIST v1.1, iRECIST nebo irRECIST. Počáteční důkaz progrese onemocnění (PD) má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než čtyři týdny od data první dokumentované PD, pokud nedochází k rychlé klinické progresi.
   3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky inhibitoru PD-1/PD-L1.
6. Subjekty musí mít předchozí odpověď na anti-PD1/PDL-1 jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými terapiemi rakoviny, definovanou jako alespoň stabilní onemocnění na iRECIST, jak bylo hodnoceno 2 po sobě jdoucími zobrazeními s odstupem ≥ 4 týdnů, přičemž první bylo provedeno ne dříve než 9 týdnů od zahájení léčby anti PD1/PDL-1.

7. Subjekty musí při screeningu prokázat adekvátní orgánové funkce:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥1500/μL, počet krevních destiček ≥100 000/μL; hemoglobin ≥9,0 g/dl Poznámka: Pacienti nesmějí dostat žádné růstové faktory ani krevní transfuze během 28 dnů před screeningovými hematologickými laboratorními testy
   2. Celkový bilirubin <1,5 × horní hranice normy (ULN) (s výjimkou pacientů s diagnostikovaným Gilbertovým syndromem), alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza <1,5 × ULN
   3. Kreatinin ≤ 1,5 ULN a/nebo odhadovaná glomerulární filtrace ≥ 60
   4. Albumin >30 g/L (3,0 g/dl)
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
9. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před zařazením do studie (zápis = začátek fáze vyčerpání). Pokud výsledky těhotenství v moči nelze potvrdit jako negativní, je nutný těhotenský test na β-HCG v SÉRU. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány, nebo osoby ve věku < 60 let, které nebyly bez menstruace po dobu ≥ 2 let.
10. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce počínaje začátkem indukční fáze nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie a 120 dní po poslední dávce studovaného léku
11. Subjekty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza částečné nebo úplné resekce tlustého střeva nebo diseminace nádoru tlustého střeva.
2. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění. Subjekty s asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS), které byly stabilní (definované jako bez známek progrese zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) po dobu alespoň 42 dnů před zařazením (zahájení fáze vyčerpání) a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu ) jsou povoleny po chirurgickém zákroku nebo radiační terapii.
3. Předchozí transplantace pevného orgánu nebo hematologická transplantace.
4. Předchozí léčba inhibitorem PD1/PDL-1 v kombinaci s látkou modifikující imunitu mikrobiomu.
5. Anamnéza imunitně zprostředkovaných (nebo imunitně souvisejících) nežádoucích reakcí na imunomodulační látky (včetně, ale bez omezení, anti-PD1/PD-L1 látek, anti-CTLA4 monoklonálních protilátek), které způsobily trvalé vysazení látky, nebo které byly stupněm závažnosti 3 nebo 4. Subjekty s hypotyreózou stupně 3-4, primární nedostatečností nadledvin nebo diabetes mellitus, které jsou asymptomatické po adekvátní suplementaci, budou způsobilé.
6. Léčba chemoterapií, imunoterapií, biologickou terapií (kromě denosumabu a bisfosfonátů) nebo jinými zkoumanými látkami <21 dní od zařazení do studie (zahájení fáze vyčerpání)
7. Paliativní radioterapie do 14 dnů nebo méně od zařazení.
8. Komorbidita vyžadující léčbu kortikosteroidy (>10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent) do 7 dnů od zařazení. Fyziologické náhradní dávky jsou povoleny, pokud jsou ≤ 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent, pokud nejsou podávány za imunosupresivním záměrem. Inhalační, intranazální nebo topické steroidy jsou povoleny za předpokladu, že nejsou určeny k léčbě autoimunitní poruchy.
9. Významné srdeční onemocnění; Klasifikace New York Heart Association pro chronické srdeční selhání III-IV, symptomatické onemocnění koronárních tepen, významné komorové arytmie, infarkt myokardu do 6 měsíců, nestabilní, špatně kontrolovaná angina pectoris

10. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během posledních 2 let (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), s výjimkou substituční terapie (např. pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy atd.).

    Poznámka: kortikosteroidy podávané do 24 hodin od zobrazovací studie pro účely premedikace u subjektů s přecitlivělostí na radiologické kontrastní látky jsou povoleny

11. Závažná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
12. Subjekt dokončil kúru antibiotik během čtyř týdnů před zařazením
13. Subjekty, které podle názoru zkoušejícího mají predispoziční rizikové faktory pro recidivující infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu (tj. píštěle, obstrukční plicní hmota, nehojící se rána)
14. Známá psychiatrická porucha nebo porucha související s užíváním návykových látek, která by narušovala schopnost subjektu spolupracovat s požadavky studie
15. Příjem očkování proti živému viru do 28 dnů od přihlášení. Očkování proti COVID-19 není povinné. Pacienti, kteří byli před vstupem do studie očkováni proti COVID-19, by však měli absolvovat základní sérii očkování (počáteční dvě dávky vakcíny) alespoň 3 dny před zařazením.
16. Známá infekce HIV nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo C
17. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy nebo má současnou aktivní pneumonitidu
18. Známá další malignita, buď progredující, nebo vyžadující aktivní léčbu (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo intraepiteliální neoplazie prostaty) během posledních 2 let.
19. Kojící ženy
20. Známá intolerance nebo přecitlivělost na studované léky
21. Známá intolerance nebo přecitlivělost na perorální vankomycin nebo neomycin
22. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele
23. Známá neschopnost perorálně pozřít tobolky