Uno studio di trattamento combinato First-in-human (FIH) con un singolo livello di dose di BMC128

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato per partecipare allo studio e di rispettare i requisiti e le restrizioni elencate nel protocollo.
2. ≥18 anni di età al momento del consenso informato
3. Carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) metastatico o localmente avanzato non resecabile confermato istologicamente o citologicamente, melanoma cutaneo o carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) di tipo adenocarcinoma di tipo selvatico EGFR/ALK.
4. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v 1.1

5. I soggetti devono essere progrediti con il trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento con inibitori PD-1/PDL-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un inibitore PD-1/PD-L1.
   2. Ha dimostrato la progressione della malattia dopo la terapia PD-1/PD-L1 come definito da RECIST v1.1, iRECIST o irRECIST. L'evidenza iniziale di progressione della malattia (PD) deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di quattro settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica.
   3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di un inibitore PD-1/PD-L1.
6. I soggetti devono aver avuto una risposta precedente all'anti-PD1/PDL-1 come agente singolo o in combinazione con altre terapie antitumorali, definita come malattia almeno stabile per iRECIST, come valutato da 2 imaging consecutivi ≥ 4 settimane di distanza, con il primo eseguito non prima di 9 settimane dall'inizio del trattamento anti PD1/PDL-1.

7. I soggetti devono dimostrare adeguate funzioni d'organo allo screening:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/μL, conta piastrinica ≥100.000/μL; emoglobina ≥9,0 g/dL Nota: i pazienti non devono aver ricevuto fattori di crescita o trasfusioni di sangue nei 28 giorni precedenti i test di laboratorio ematologici di screening
   2. Bilirubina totale <1,5 × il limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con diagnosi di sindrome di Gilbert), alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi <1,5 × ULN
   3. Creatinina ≤ 1,5 ULN e/o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60
   4. Albumina >30 g/L (3,0 g/dL)
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento (arruolamento = inizio della fase di deplezione). Se i risultati della gravidanza sulle urine non possono essere confermati come negativi, è necessario un test di gravidanza SERUM β-HCG. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o quelli di età < 60 anni che non sono stati liberi dalle mestruazioni per ≥2 anni.
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite a partire dall'inizio della fase di induzione o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale durante il corso dello studio e 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
11. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di resezione del colon parziale o completa o disseminazione del colon nel tumore.
2. Metastasi cerebrali attive o malattia leptomeningea. Soggetti con metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono state stabili (definite come senza evidenza di progressione mediante risonanza magnetica per immagini (MRI) per almeno 42 giorni prima dell'arruolamento (inizio della fase di deplezione) e qualsiasi sintomo neurologico è tornato al basale ) a seguito di trattamento chirurgico o radioterapico sono consentiti.
3. Pregresso trapianto di organo solido o ematologico.
4. Precedente trattamento con inibitore PD1/PDL-1 in combinazione con un agente microbioma immuno-modificante.
5. Anamnesi di reazioni avverse immuno-mediate (o immuno-correlate) correlate al trattamento ad agenti immunomodulatori (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, agenti anti-PD1/PD-L1, anticorpi monoclonali anti-CTLA4) che hanno causato l'interruzione permanente dell'agente, o che erano di grado 3 o 4 in gravità. Saranno ammissibili soggetti con ipotiroidismo di grado 3-4, insufficienza surrenalica primaria o diabete mellito che sono asintomatici a seguito di un'adeguata integrazione.
6. Trattamento con chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica (ad eccezione di denosumab e bifosfonati) o altri agenti sperimentali <21 giorni dall'arruolamento (inizio della fase di deplezione)
7. Radioterapia palliativa entro 14 giorni o meno dall'arruolamento.
8. - Comorbidità che richieda terapia con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone/giorno o equivalente) entro 7 giorni dall'arruolamento. Le dosi sostitutive fisiologiche sono consentite se sono ≤10 mg di prednisone/giorno o equivalente, purché non vengano somministrate per intento immunosoppressivo. Sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale o topica, a condizione che non siano per il trattamento di una malattia autoimmune.
9. Malattia cardiaca significativa; Classificazione della New York Heart Association per insufficienza cardiaca cronica III-IV, coronaropatia sintomatica, aritmie ventricolari significative, infarto del miocardio entro 6 mesi, angina pectoris instabile e scarsamente controllata

10. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), ad eccezione della terapia sostitutiva (ad esempio, tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi) per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).

    Nota: sono consentiti i corticosteroidi somministrati entro 24 ore da uno studio di imaging ai fini della premedicazione in soggetti con ipersensibilità ai mezzi di contrasto radiologici

11. Infezione attiva grave che richiede una terapia sistemica
12. Il soggetto ha completato un ciclo di antibiotici nelle quattro settimane precedenti l'arruolamento
13. Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, presentano fattori di rischio predisponenti per infezioni ricorrenti che richiedono un trattamento antibiotico sistemico (ad es. Fistole, massa polmonare ostruttiva, ferita che non guarisce)
14. Un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del soggetto di cooperare con i requisiti del processo
15. Ricezione di una vaccinazione con virus vivo entro 28 giorni dall'iscrizione. Il vaccino COVID-19 non è obbligatorio. Tuttavia, i pazienti che sono stati vaccinati contro COVID-19 prima dell'ingresso nello studio, devono aver completato la serie primaria di vaccinazione (due dosi iniziali del vaccino) almeno 3 giorni prima dell'arruolamento.
16. Infezione da HIV nota o infezione attiva da epatite B o C
17. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite attiva in corso
18. Malignità aggiuntiva nota in progressione o che richiede un trattamento attivo (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del cancro cervicale in situ o della neoplasia intraepiteliale della prostata) negli ultimi 2 anni.
19. Soggetti di sesso femminile che allattano
20. Intolleranza o ipersensibilità nota ai farmaci in studio
21. Intolleranza o ipersensibilità nota alla vancomicina orale o alla neomicina
22. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante
23. Incapacità nota di ingerire capsule per via orale