Pierwsze badanie leczenia skojarzonego u ludzi (FIH) z pojedynczą dawką BMC128

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu oraz spełnienia wymagań i ograniczeń wymienionych w protokole.
2. ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy lub miejscowo zaawansowany nieoperacyjny rak jasnokomórkowy nerki (ccRCC), czerniak skóry lub EGFR/ALK typu dzikiego gruczolakoraka typu niedrobnokomórkowego (NSCLC).
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana chorobowa według kryteriów RECIST wersja 1.1

5. Pacjenci musieli mieć postęp w leczeniu inhibitorem PD-1/PD-L1 podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Postęp leczenia inhibitorem PD-1/PDL-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich następujących kryteriów:

   1. Otrzymał co najmniej 2 dawki inhibitora PD-1/PD-L1.
   2. Wykazał progresję choroby po leczeniu PD-1/PD-L1 zgodnie z definicją RECIST v1.1, iRECIST lub irRECIST. Wstępny dowód progresji choroby (PD) należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż cztery tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, w przypadku braku szybkiego postępu klinicznego.
   3. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki inhibitora PD-1/PD-L1.
6. Pacjenci musieli wcześniej wykazywać odpowiedź na anty-PD1/PDL-1 w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, zdefiniowaną jako przynajmniej stabilna choroba według iRECIST, co oceniono na podstawie 2 kolejnych obrazowań w odstępie ≥ 4 tygodni, przy czym pierwsze wykonano nie wcześniej niż 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia anty-PD1/PDL-1.

7. Podczas badania przesiewowego uczestnicy muszą wykazać się odpowiednimi funkcjami narządów:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/μl, liczba płytek krwi ≥100 000/μl; hemoglobina ≥9,0 g/dl Uwaga: Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych czynników wzrostu ani transfuzji krwi w ciągu 28 dni przed przesiewowymi hematologicznymi badaniami laboratoryjnymi
   2. Bilirubina całkowita <1,5 × górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznaniem zespołu Gilberta), aminotransferaza alaninowa lub aminotransferaza asparaginianowa <1,5 × GGN
   3. Kreatynina ≤ 1,5 GGN i/lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥ 60
   4. Albumina >30 g/l (3,0 g/dl)
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
9. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed włączeniem (rejestracja = początek fazy wyczerpywania). Jeżeli nie można potwierdzić wyniku ciąży z moczu jako ujemnego, wymagane jest wykonanie testu ciążowego β-HCG z SUROWICY. Pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub osoby w wieku < 60 lat, które nie były wolne od miesiączki przez ≥2 lata.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji od początku fazy indukcyjnej lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania i 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
11. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia częściowej lub całkowitej resekcji jelita grubego lub rozsiewu guza w okrężnicy.
2. Aktywne przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowych. Osoby z bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które były stabilne (zdefiniowane jako brak progresji w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 42 dni przed włączeniem (początek fazy wyczerpywania się) i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych ) po leczeniu chirurgicznym lub radioterapii są dozwolone.
3. Przebyty przeszczep narządu miąższowego lub hematologicznego.
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1/PDL-1 w połączeniu ze środkiem modyfikującym mikrobiom układu odpornościowego.
5. Historia związanych z leczeniem immunozależnych (lub związanych z odpornością) działań niepożądanych na środki immunomodulujące (w tym między innymi środki anty-PD1/PD-L1, przeciwciała monoklonalne anty-CTLA4), które spowodowały trwałe odstawienie środka, lub które miały stopień ciężkości 3 lub 4. Osoby z niedoczynnością tarczycy stopnia 3-4, pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy lub cukrzycą, które po odpowiedniej suplementacji są bezobjawowe, będą się kwalifikować.
6. Leczenie chemioterapią, immunoterapią, terapią biologiczną (z wyjątkiem denosumabu i bisfosfonianów) lub innymi lekami eksperymentalnymi <21 dni od włączenia (początek fazy wyczerpywania)
7. Radioterapia paliatywna w ciągu 14 dni lub krócej od rejestracji.
8. Choroby współistniejące wymagające leczenia kortykosteroidami (>10 mg prednizonu/dobę lub odpowiednik) w ciągu 7 dni od włączenia. Fizjologiczne dawki zastępcze są dozwolone, jeśli wynoszą ≤10 mg prednizonu/dobę lub równoważne, o ile nie są podawane w celu immunosupresyjnym. Dozwolone są sterydy wziewne, donosowe lub miejscowe, pod warunkiem, że nie są przeznaczone do leczenia zaburzeń autoimmunologicznych.
9. Poważna choroba serca; Klasyfikacja New York Heart Association dla przewlekłej niewydolności serca III-IV, objawowej choroby wieńcowej, istotnych komorowych zaburzeń rytmu, zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy, niestabilnej, źle kontrolowanej dławicy piersiowej

10. Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z wyjątkiem terapii zastępczej (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami) niedoczynność nadnerczy lub przysadki itp.).

    Uwaga: dozwolone jest podanie kortykosteroidów w ciągu 24 godzin od badania obrazowego w celu premedykacji u osób z nadwrażliwością na radiologiczne środki kontrastowe

11. Ciężka czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
12. Podmiot ukończył kurs antybiotyków w ciągu czterech tygodni poprzedzających włączenie
13. Osoby, które w ocenie badacza mają predysponujące czynniki ryzyka nawracających infekcji wymagających antybiotykoterapii ogólnoustrojowej (tj. przetoki, niedrożny guz płucny, niegojąca się rana)
14. Znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymogami badania
15. Otrzymanie szczepienia żywym wirusem w ciągu 28 dni od rejestracji. Szczepionka na COVID-19 nie jest obowiązkowa. Jednak pacjenci, którzy zostali zaszczepieni przeciwko COVID-19 przed włączeniem do badania, powinni ukończyć pierwszą serię szczepień (początkowe dwie dawki szczepionki) co najmniej 3 dni przed włączeniem.
16. Znane zakażenie wirusem HIV lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
17. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecnie czynne zapalenie płuc
18. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy postępujący lub wymagający aktywnego leczenia (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy in situ lub śródnabłonkowej neoplazji gruczołu krokowego) w ciągu ostatnich 2 lat.
19. Kobiety karmiące piersią
20. Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na badane leki
21. Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na doustną wankomycynę lub neomycynę
22. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby uczestniczyć w badaniu opinia prowadzącego badanie
23. Znana niezdolność do doustnego przyjmowania kapsułek