Une première étude de traitement combiné chez l'homme (FIH) avec une dose unique de BMC128

Critère d'intégration:

1. Capable de fournir un consentement éclairé signé pour participer à l'étude et de se conformer aux exigences et restrictions énumérées dans le protocole.
2. ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
3. Carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) à cellules claires non résécable, métastatique ou localement avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement, mélanome cutané ou carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) de type adénocarcinome sauvage EGFR/ALK.
4. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v 1.1

5. Les sujets doivent avoir progressé sous traitement avec un inhibiteur de PD-1/PD-L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement par un inhibiteur de PD-1/PDL-1 est définie par la satisfaction de tous les critères suivants :

   1. A reçu au moins 2 doses d'un inhibiteur de PD-1/PD-L1.
   2. A démontré une progression de la maladie après un traitement PD-1/PD-L1 tel que défini par RECIST v1.1, iRECIST ou irRECIST. La preuve initiale de progression de la maladie (PD) doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins quatre semaines après la date de la première PD documentée, en l'absence de progression clinique rapide.
   3. La progression de la maladie a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'un inhibiteur de PD-1/PD-L1.
6. - Les sujets doivent avoir eu une réponse antérieure à l'anti-PD1/PDL-1 en monothérapie ou en association avec d'autres traitements anticancéreux, définie comme une maladie au moins stable selon iRECIST, telle qu'évaluée par 2 imageries consécutives à ≥ 4 semaines d'intervalle, la première étant réalisée au plus tôt 9 semaines après le début du traitement anti-PD1/PDL-1.

7. Les sujets doivent démontrer des fonctions organiques adéquates lors du dépistage :

   1. Numération absolue des neutrophiles ≥1 500/μL, numération plaquettaire ≥100 000/μL ; hémoglobine ≥ 9,0 g/dL Remarque : Les patients ne doivent pas avoir reçu de facteurs de croissance ou de transfusions sanguines dans les 28 jours précédant les tests de laboratoire hématologiques de dépistage
   2. Bilirubine totale <1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) (à l'exception des patients diagnostiqués avec le syndrome de Gilbert), Alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase <1,5 × LSN
   3. Créatinine ≤ 1,5 LSN et/ou taux de filtration glomérulaire estimé ≥ 60
   4. Albumine > 30 g/L (3,0 g/dL)
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
9. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures précédant l'inscription (inscription = début de la phase de déplétion). Si les résultats de grossesse urinaires ne peuvent pas être confirmés comme négatifs, un test de grossesse SERUM β-HCG est requis. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou ceux âgés de < 60 ans qui n'ont pas eu de règles depuis ≥ 2 ans.
10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception à partir du début de la phase d'induction ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle tout au long de l'étude et 120 jours après la dernière dose de médicament à l'étude
11. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de résection partielle ou complète du côlon ou de dissémination colique de la tumeur.
2. Métastases cérébrales actives ou maladie leptoméningée. - Sujets présentant des métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC) qui ont été stables (définies comme sans preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant au moins 42 jours avant l'inscription (début de la phase d'épuisement) et tout symptôme neurologique est revenu à la ligne de base ) à la suite d'un traitement chirurgical ou radiothérapeutique sont autorisés.
3. Transplantation antérieure d'organe solide ou hématologique.
4. Traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1/PDL-1 en association avec un agent du microbiome immunomodificateur.
5. Antécédents de réactions indésirables à médiation immunitaire (ou liées au système immunitaire) liées au traitement aux agents immunomodulateurs (y compris, mais sans s'y limiter, les agents anti-PD1/PD-L1, les anticorps monoclonaux anti-CTLA4) qui ont entraîné l'arrêt définitif de l'agent, ou qui étaient de grade 3 ou 4 en gravité. Les sujets atteints d'hypothyroïdie de grade 3-4, d'insuffisance surrénalienne primaire ou de diabète sucré qui sont asymptomatiques après une supplémentation adéquate seront éligibles.
6. Traitement par chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique (à l'exception du dénosumab et des bisphosphonates) ou d'autres agents expérimentaux <21 jours d'inscription (initiation de la phase de déplétion)
7. Radiothérapie palliative dans les 14 jours ou moins suivant l'inscription.
8. Comorbidité nécessitant une corticothérapie (> 10 mg de prednisone / jour ou équivalent) dans les 7 jours suivant l'inscription. Les doses de remplacement physiologiques sont autorisées si elles sont ≤ 10 mg de prednisone/jour ou équivalent, tant qu'elles ne sont pas administrées à des fins immunosuppressives. Les stéroïdes inhalés, intranasaux ou topiques sont autorisés, à condition qu'ils ne soient pas destinés au traitement d'une maladie auto-immune.
9. Maladie cardiaque importante ; Classification de la New York Heart Association pour l'insuffisance cardiaque chronique III-IV, maladie coronarienne symptomatique, arythmies ventriculaires importantes, infarctus du myocarde dans les 6 mois, angine de poitrine instable et mal contrôlée

10. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs), à l'exception d'un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique) pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.).

    Remarque : les corticostéroïdes administrés dans les 24 heures suivant une étude d'imagerie à des fins de prémédication chez les sujets présentant une hypersensibilité aux produits de contraste radiologiques sont autorisés.

11. Infection active grave nécessitant un traitement systémique
12. Le sujet a terminé une cure d'antibiotiques dans les quatre semaines précédant l'inscription
13. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, présentent des facteurs de risque prédisposant aux infections récurrentes nécessitant un traitement antibiotique systémique (c'est-à-dire fistules, masse pulmonaire obstructive, plaie non cicatrisante)
14. Un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du sujet à coopérer avec les exigences de l'essai
15. Réception d'un vaccin à virus vivant dans les 28 jours suivant l'inscription. Le vaccin COVID-19 n'est pas obligatoire. Cependant, les patients qui ont été vaccinés contre le COVID-19 avant l'entrée dans l'étude doivent avoir terminé la série primaire de vaccination (deux doses initiales du vaccin) au moins 3 jours avant l'inscription.
16. Infection connue par le VIH ou infection active par l'hépatite B ou C
17. Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite active actuelle
18. Malignité supplémentaire connue progressant ou nécessitant un traitement actif (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer du col de l'utérus in situ ou de la néoplasie intraépithéliale de la prostate) au cours des 2 dernières années.
19. Sujets féminins qui allaitent
20. Intolérance ou hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude
21. Intolérance ou hypersensibilité connue à la vancomycine ou à la néomycine par voie orale
22. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant
23. Incapacité connue à ingérer des gélules par voie orale