Um primeiro estudo de tratamento combinado em humanos (FIH) com um nível de dose única de BMC128

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado assinado para participar do estudo e cumprir os requisitos e restrições listados no protocolo.
2. ≥18 anos de idade no momento do consentimento informado
3. Carcinoma de células renais de células claras irressecável (ccRCC), melanoma cutâneo ou carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC) do tipo selvagem EGFR/ALK confirmado histologicamente ou citologicamente ou carcinoma de células renais não ressecável localmente avançado ou avançado localmente avançado.
4. Pelo menos uma lesão mensurável por critério RECIST v 1.1

5. Os indivíduos devem ter progredido no tratamento com um inibidor de PD-1/PD-L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento com inibidores de PD-1/PDL-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 2 doses de um inibidor de PD-1/PD-L1.
   2. Demonstrou progressão da doença após a terapia PD-1/PD-L1 conforme definido por RECIST v1.1, iRECIST ou irRECIST. A evidência inicial de progressão da doença (DP) deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a quatro semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida.
   3. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de um inibidor de PD-1/PD-L1.
6. Os indivíduos devem ter tido resposta anterior ao anti-PD1/PDL-1 como agente único ou em combinação com outras terapias contra o câncer, definido como pelo menos doença estável por iRECIST, conforme avaliado por 2 imagens consecutivas ≥ 4 semanas de intervalo, com a primeira realizada não antes de 9 semanas a partir do início do tratamento anti PD1/PDL-1.

7. Os indivíduos devem demonstrar funções de órgãos adequadas na Triagem:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/μL, contagem de plaquetas ≥100.000/μL; hemoglobina ≥9,0 g/dL Observação: os pacientes não devem ter recebido nenhum fator de crescimento ou transfusão de sangue nos 28 dias anteriores aos exames laboratoriais hematológicos de triagem
   2. Bilirrubina total <1,5 × o limite superior do normal (LSN) (com exceção de pacientes diagnosticados com síndrome de Gilbert), alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase <1,5 × LSN
   3. Creatinina ≤ 1,5 LSN e/ou taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60
   4. Albumina >30 g/L (3,0 g/dL)
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 72 horas antes da inscrição (inscrição = início da fase de depleção). Se os resultados de gravidez na urina não puderem ser confirmados como negativos, é necessário um teste de gravidez SERUM β-HCG. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou aqueles com idade < 60 anos que não estiveram livres de menstruação por ≥2 anos.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade a partir do início da fase de indução ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e 120 dias após a última dose da medicação do estudo
11. Indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.

Critério de exclusão:

1. História de ressecção parcial ou completa do cólon ou disseminação colônica do tumor.
2. Metástases cerebrais ativas ou doença leptomeníngea. Indivíduos com metástases assintomáticas do sistema nervoso central (SNC) estáveis ​​(definidas como sem evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 42 dias antes da inscrição (início da fase de depleção) e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base ) após o tratamento com cirurgia ou radioterapia são permitidos.
3. Transplante prévio de órgão sólido ou hematológico.
4. Tratamento prévio com inibidor de PD1/PDL-1 em combinação com um agente de microbioma imunomodificador.
5. Histórico de reações adversas imunomediadas (ou imunorrelacionadas) relacionadas ao tratamento a agentes imunomoduladores (incluindo, entre outros, agentes anti-PD1/PD-L1, anticorpos monoclonais anti-CTLA4) que causaram a descontinuação permanente do agente, ou que eram de grau 3 ou 4 em gravidade. Indivíduos com hipotireoidismo grau 3-4, insuficiência adrenal primária ou diabetes mellitus que são assintomáticos após suplementação adequada serão elegíveis.
6. Tratamento com quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica (exceto denosumabe e bisfosfonatos) ou outros agentes em investigação <21 dias da inscrição (início da fase de depleção)
7. Radioterapia paliativa dentro de 14 dias ou menos a partir da inscrição.
8. Comorbidade que requer corticoterapia (>10mg de prednisona/dia ou equivalente) dentro de 7 dias após a inscrição. Doses de reposição fisiológicas são permitidas se forem ≤10mg de prednisona/dia ou equivalente, desde que não sejam administradas com intuito imunossupressor. Esteroides inalatórios, intranasais ou tópicos são permitidos, desde que não sejam para o tratamento de uma doença autoimune.
9. Doença cardíaca significativa; Classificação da New York Heart Association para insuficiência cardíaca crônica III-IV, doença arterial coronariana sintomática, arritmias ventriculares significativas, infarto do miocárdio em 6 meses, angina pectoris instável e mal controlada

10. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras), exceto para terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.).

    Nota: corticosteróides administrados dentro de 24 horas após um estudo de imagem para fins de pré-medicação em indivíduos com hipersensibilidade a agentes de contraste radiológico são permitidos

11. Infecção ativa grave que requer terapia sistêmica
12. O sujeito concluiu um curso de antibióticos nas quatro semanas anteriores à inscrição
13. Indivíduos que, na opinião do investigador, têm fatores de risco predisponentes para infecções recorrentes que requerem tratamento antibiótico sistêmico (ou seja, fístulas, massa pulmonar obstrutiva, feridas que não cicatrizam)
14. Um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do sujeito de cooperar com os requisitos do estudo
15. Recebimento de uma vacina de vírus vivo dentro de 28 dias após a inscrição. A vacina COVID-19 não é obrigatória. No entanto, os pacientes que foram vacinados contra COVID-19 antes da entrada no estudo devem ter completado a série primária de vacinação (duas doses iniciais da vacina) pelo menos 3 dias antes da inscrição.
16. Infecção por HIV conhecida ou infecção ativa por hepatite B ou C
17. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia ativa atual
18. Malignidade adicional conhecida progredindo ou requerendo tratamento ativo (exceto câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ ou neoplasia intraepitelial da próstata) nos últimos 2 anos.
19. Sujeitos do sexo feminino que estão amamentando
20. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo
21. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida à vancomicina oral ou neomicina
22. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio ou não ser do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento
23. Incapacidade conhecida de ingerir cápsulas por via oral