En første-i-menneske (FIH) kombinationsbehandlingsundersøgelse med et enkelt dosisniveau af BMC128

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen og til at overholde de krav og begrænsninger, der er anført i protokollen.
2. ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskredent inoperabelt klart cellet nyrecellekarcinom (ccRCC), kutant melanom eller EGFR/ALK vildtype adenokarcinom-type ikke-småcellet lungekarcinom (NSCLC).
4. Mindst én målbar læsion pr. RECIST v 1.1-kriterier

5. Forsøgspersonerne skal være gået videre med behandling med en PD-1/PD-L1-hæmmer administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. Progression af behandling af PD-1/PDL-1-hæmmere defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 2 doser af en PD-1/PD-L1-hæmmer.
   2. Har vist sygdomsprogression efter PD-1/PD-L1-behandling som defineret af RECIST v1.1, iRECIST eller irRECIST. De første tegn på sygdomsprogression (PD) skal bekræftes ved en anden vurdering, ikke mindre end fire uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression.
   3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra sidste dosis af en PD-1/PD-L1-hæmmer.
6. Forsøgspersoner skal have haft tidligere respons på anti-PD1/PDL-1 som enkeltstof eller i kombination med andre cancerterapier, defineret som mindst stabil sygdom pr. iRECIST, vurderet ved 2 på hinanden følgende billeddannelser med ≥ 4 ugers mellemrum, hvor den første er udført tidligst 9 uger efter påbegyndelse af anti PD1/PDL-1 behandling.

7. Forsøgspersoner skal demonstrere tilstrækkelige organfunktioner ved screening:

   1. Absolut neutrofiltal ≥1500/μL, blodpladeantal ≥100.000/μL; hæmoglobin ≥9,0 g/dL Bemærk: Patienter må ikke have modtaget vækstfaktorer eller blodtransfusioner inden for 28 dage før screeningens hæmatologiske laboratorietests
   2. Total bilirubin <1,5 × den øvre normalgrænse (ULN) (med undtagelse af patienter diagnosticeret med Gilbert syndrom), alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase <1,5 × ULN
   3. Kreatinin ≤ 1,5 ULN og/eller estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 60
   4. Albumin >30 g/L (3,0 g/dL)
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding (tilmelding = start af udtømningsfase). Hvis resultaterne af uringraviditet ikke kan bekræftes som negative, er en SERUM β-HCG graviditetstest påkrævet. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret, eller dem i alderen <60 år, som ikke har været fri for menstruation i ≥2 år.
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder startende fra starten af ​​induktionsfasen eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet gennem hele undersøgelsens forløb og 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
11. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder bør indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med delvis eller fuldstændig colonresektion eller tyktarmsspredning af tumor.
2. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom. Personer med asymptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), som har været stabile (defineret som uden tegn på progression ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i mindst 42 dage før indskrivning (start af udtømningsfase) og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline ) efter behandling med kirurgi eller strålebehandling er tilladt.
3. Tidligere fast organ eller hæmatologisk transplantation.
4. Forudgående behandling med PD1/PDL-1-hæmmer i kombination med et immunmodificerende mikrobiommiddel.
5. Anamnese med behandlingsrelaterede immunmedierede (eller immunrelaterede) bivirkninger på immunmodulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, anti-PD1/PD-L1-midler, anti-CTLA4 monoklonale antistoffer), der forårsagede permanent seponering af midlet, eller som var grad 3 eller 4 i sværhedsgrad. Forsøgspersoner med grad 3-4 hypothyroidisme, primær binyrebarkinsufficiens eller diabetes mellitus, som er asymptomatiske efter tilstrækkeligt tilskud, vil være berettigede.
6. Behandling med kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi (undtagen denosumab og bisfosfonater) eller andre forsøgsmidler <21 dage efter indskrivning (start af udtømningsfase)
7. Palliativ strålebehandling inden for 14 dage eller mindre fra tilmelding.
8. Comorbiditet, der kræver kortikosteroidbehandling (>10 mg prednison/dag eller tilsvarende) inden for 7 dage efter tilmelding. Fysiologiske erstatningsdoser er tilladt, hvis de er ≤10 mg prednison/dag eller tilsvarende, så længe de ikke administreres med immunsuppressiv hensigt. Inhalerede, intranasale eller topiske steroider er tilladt, forudsat at de ikke er til behandling af en autoimmun lidelse.
9. Betydelig hjertesygdom; New York Heart Association klassifikation for kronisk hjertesvigt III-IV, symptomatisk koronararteriesygdom, signifikante ventrikulære arytmier, myokardieinfarkt inden for 6 måneder, ustabil, dårligt kontrolleret angina pectoris

10. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), undtagen erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.).

    Bemærk: Kortikosteroider givet inden for 24 timer efter en billeddiagnostisk undersøgelse med henblik på præmedicinering hos personer med overfølsomhed over for radiologiske kontrastmidler er tilladt

11. Alvorlig aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
12. Forsøgspersonen har gennemført et antibiotikaforløb inden for de fire uger før tilmeldingen
13. Forsøgspersoner, som efter investigatorens opfattelse har disponerende risikofaktorer for tilbagevendende infektioner, der kræver systemisk antibiotikabehandling (dvs. fistler, obstruerende lungemasse, ikke-helende sår)
14. En kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre forsøgspersonens evne til at samarbejde med kravene i forsøget
15. Modtagelse af en levende virusvaccination inden for 28 dage efter tilmelding. COVID-19-vaccine er ikke obligatorisk. Patienter, der er blevet vaccineret mod COVID-19 inden studiestart, skal dog have gennemført den primære vaccinationsserie (første to doser af vaccinen) mindst 3 dage før tilmelding.
16. Kendt HIV-infektion eller aktiv infektion med hepatitis B eller C
17. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller har aktuel aktiv pneumonitis
18. Kendt yderligere malignitet, der enten udvikler sig eller kræver aktiv behandling (undtagen ikke-melanom hudkræft, in situ livmoderhalskræft eller prostata intraepitelial neoplasi) inden for de sidste 2 år.
19. Kvindelige forsøgspersoner, der ammer
20. Kendt intolerance eller overfølsomhed over for at studere lægemidler
21. Kendt intolerance eller overfølsomhed over for oral vancomycin eller neomycin
22. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker
23. Kendt manglende evne til oralt at indtage kapsler