Eine Kombinationsbehandlungsstudie zum ersten Mal am Menschen (FIH) mit einer Einzeldosis von BMC128

Einschlusskriterien:

1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben und die im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einhalten.
2. ≥18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes inoperables klarzelliges Nierenzellkarzinom (ccRCC), kutanes Melanom oder nichtkleinzelliges Lungenkarzinom vom Typ EGFR/ALK-Wildtyp-Adenokarzinom (NSCLC).
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST v 1.1-Kriterien

5. Bei den Probanden müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor erzielt worden sein, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Der Behandlungsfortschritt mit PD-1/PDL-1-Inhibitoren wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   1. Hat mindestens 2 Dosen eines PD-1/PD-L1-Inhibitors erhalten.
   2. Hat nach der PD-1/PD-L1-Therapie ein Fortschreiten der Krankheit gemäß RECIST v1.1, iRECIST oder irRECIST gezeigt. Der erste Nachweis einer Krankheitsprogression (PD) muss durch eine zweite Beurteilung spätestens vier Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine schnelle klinische Progression vorliegt.
   3. Innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis eines PD-1/PD-L1-Inhibitors wurde eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert.
6. Die Probanden müssen zuvor auf Anti-PD1/PDL-1 als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Krebstherapien angesprochen haben, definiert als mindestens stabile Erkrankung gemäß iRECIST, beurteilt durch zwei aufeinanderfolgende Bildgebungsverfahren im Abstand von ≥ 4 Wochen, wobei die erste durchgeführt wurde frühestens 9 Wochen nach Beginn der Anti-PD1/PDL-1-Behandlung.

7. Die Probanden müssen beim Screening ausreichende Organfunktionen nachweisen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/μL, Thrombozytenzahl ≥100.000/μL; Hämoglobin ≥9,0 g/dl Hinweis: Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening hämatologischer Labortests keine Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen erhalten haben
   2. Gesamtbilirubin <1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (mit Ausnahme von Patienten mit diagnostiziertem Gilbert-Syndrom), Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase <1,5 × ULN
   3. Kreatinin ≤ 1,5 ULN und/oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60
   4. Albumin >30 g/L (3,0 g/dl)
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
9. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen (Einschreibung = Beginn der Erschöpfungsphase). Wenn die Schwangerschaftsergebnisse im Urin nicht als negativ bestätigt werden können, ist ein SERUM-β-HCG-Schwangerschaftstest erforderlich. Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden, oder um Personen im Alter von < 60 Jahren, die seit ≥ 2 Jahren nicht frei von der Menstruation waren.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab Beginn der Induktionsphase zwei Verhütungsmethoden anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder während der gesamten Studiendauer und 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten
11. Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer teilweisen oder vollständigen Resektion des Dickdarms oder einer Ausbreitung eines Tumors im Dickdarm.
2. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung. Probanden mit asymptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), die mindestens 42 Tage vor der Einschreibung (Beginn der Depletionsphase) stabil waren (definiert als ohne Anzeichen einer Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT)) und alle neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind ) nach einer chirurgischen oder strahlentherapeutischen Behandlung sind zulässig.
3. Vorherige Organtransplantation oder hämatologische Transplantation.
4. Vorherige Behandlung mit PD1/PDL-1-Inhibitor in Kombination mit einem immunmodifizierenden Mikrobiom-Wirkstoff.
5. Vorgeschichte behandlungsbedingter immunvermittelter (oder immunvermittelter) Nebenwirkungen auf immunmodulatorische Wirkstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD1/PD-L1-Wirkstoffe, monoklonale Anti-CTLA4-Antikörper), die zu einem dauerhaften Absetzen des Wirkstoffs führten, oder deren Schweregrad 3 oder 4 war. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Hypothyreose Grad 3–4, primärer Nebenniereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, die nach ausreichender Nahrungsergänzung asymptomatisch sind.
6. Behandlung mit Chemotherapie, Immuntherapie, biologischer Therapie (außer Denosumab und Bisphosphonaten) oder anderen Prüfpräparaten <21 Tage nach der Aufnahme (Beginn der Depletionsphase)
7. Palliative Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen oder weniger nach der Einschreibung.
8. Komorbidität, die eine Kortikosteroidtherapie (>10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung erfordert. Physiologische Ersatzdosen sind zulässig, wenn sie ≤ 10 mg Prednison/Tag oder ein Äquivalent betragen, sofern sie nicht aus immunsuppressiven Gründen verabreicht werden. Inhalative, intranasale oder topische Steroide sind erlaubt, sofern sie nicht der Behandlung einer Autoimmunerkrankung dienen.
9. Schwere Herzerkrankung; Klassifikation der New York Heart Association für chronische Herzinsuffizienz III-IV, symptomatische koronare Herzkrankheit, erhebliche ventrikuläre Arrhythmien, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, instabile, schlecht kontrollierte Angina pectoris

10. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva), mit Ausnahme einer Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie). bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.).

    Hinweis: Kortikosteroide, die innerhalb von 24 Stunden nach einer bildgebenden Untersuchung zur Prämedikation bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen radiologische Kontrastmittel verabreicht werden, sind zulässig

11. Schwerwiegende aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
12. Der Proband hat innerhalb der vier Wochen vor der Einschreibung eine Antibiotikakur abgeschlossen
13. Probanden, die nach Meinung des Prüfarztes prädisponierende Risikofaktoren für wiederkehrende Infektionen haben, die eine systemische Antibiotikabehandlung erfordern (z. B. Fisteln, verstopfende Lungenmasse, nicht heilende Wunde)
14. Eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die Anforderungen der Studie zu erfüllen
15. Erhalt einer Lebendvirusimpfung innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung. Eine Impfung gegen COVID-19 ist nicht verpflichtend. Allerdings sollten Patienten, die vor Studienbeginn gegen COVID-19 geimpft wurden, die erste Impfserie (zunächst zwei Dosen des Impfstoffs) mindestens drei Tage vor der Aufnahme abgeschlossen haben.
16. Bekannte HIV-Infektion oder aktive Infektion mit Hepatitis B oder C
17. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle aktive Pneumonitis aufweist
18. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre entweder fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder intraepithelialer Neoplasie der Prostata).
19. Stillende weibliche Probanden
20. Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Studienmedikamenten
21. Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber oralem Vancomycin oder Neomycin
22. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse des Versuchs verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer des Versuchs beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme an der Studie liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfers
23. Bekannte Unfähigkeit, Kapseln oral einzunehmen