En studie av först-i-människa (FIH) kombinationsbehandling med en enstaka dosnivå av BMC128

Inklusionskriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke för att delta i studien och att följa de krav och begränsningar som anges i protokollet.
2. ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande eller lokalt avancerat, icke-småcelligt njurcellscancer (ccRCC), kutant melanom eller EGFR/ALK vildtypsadenokarcinom-typ icke-småcelligt lungkarcinom (NSCLC).
4. Minst en mätbar lesion per RECIST v 1.1-kriterier

5. Försökspersonerna måste ha utvecklats med behandling med en PD-1/PD-L1-hämmare administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. Behandlingsprogression för PD-1/PDL-1-hämmare definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

   1. Har fått minst 2 doser av en PD-1/PD-L1-hämmare.
   2. Har visat sjukdomsprogression efter PD-1/PD-L1-behandling enligt definition av RECIST v1.1, iRECIST eller irRECIST. De första bevisen på sjukdomsprogression (PD) ska bekräftas genom en andra bedömning minst fyra veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i frånvaro av snabb klinisk progression.
   3. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av en PD-1/PD-L1-hämmare.
6. Försökspersoner måste ha haft tidigare svar på anti-PD1/PDL-1 som enstaka medel eller i kombination med andra cancerterapier, definierad som åtminstone stabil sjukdom per iRECIST, bedömd med 2 på varandra följande avbildningar med ≥ 4 veckors mellanrum, med den första utförd tidigast 9 veckor efter påbörjad behandling mot PD1/PDL-1.

7. Försökspersonerna måste visa adekvata organfunktioner vid screening:

   1. Absolut neutrofilantal ≥1500/μL, trombocytantal ≥100 000/μL; hemoglobin ≥9,0 g/dL Obs! Patienter får inte ha fått några tillväxtfaktorer eller blodtransfusioner inom 28 dagar före screeningens hematologiska laboratorietester
   2. Totalt bilirubin <1,5 × den övre normalgränsen (ULN) (med undantag för patienter som diagnostiserats med Gilberts syndrom), alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas <1,5 × ULN
   3. Kreatinin ≤ 1,5 ULN och/eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 60
   4. Albumin >30 g/L (3,0 g/dL)
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen (inskrivning = start av utarmningsfas). Om uringraviditetsresultat inte kan bekräftas som negativa, krävs ett SERUM β-HCG-graviditetstest. Försökspersoner i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller de som är < 60 år som inte har varit fria från mens på ≥2 år.
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda två preventivmetoder från början av induktionsfasen eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under hela studiens gång och 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
11. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier:

1. Anamnes med partiell eller fullständig tjocktarmsresektion eller tjocktarmsspridning av tumör.
2. Aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom. Försökspersoner med asymtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som har varit stabila (definierat som utan tecken på progression genom magnetisk resonanstomografi (MRT) i minst 42 dagar före inskrivningen (start av utarmningsfas) och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen ) efter behandling med kirurgi eller strålbehandling är tillåtna.
3. Tidigare solid organ eller hematologisk transplantation.
4. Tidigare behandling med PD1/PDL-1-hämmare i kombination med ett immunmodifierande mikrobiommedel.
5. Historik med behandlingsrelaterade immunmedierade (eller immunrelaterade) biverkningar på immunmodulerande medel (inklusive men inte begränsat till anti-PD1/PD-L1-medel, anti-CTLA4 monoklonala antikroppar) som orsakade permanent utsättning av medlet, eller som var grad 3 eller 4 i svårighetsgrad. Försökspersoner med grad 3-4 hypotyreos, primär binjurebarksvikt eller diabetes mellitus som är asymtomatiska efter adekvat tillskott kommer att vara berättigade.
6. Behandling med kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi (förutom denosumab och bisfosfonater) eller andra prövningsmedel <21 dagar efter inskrivning (start av utarmningsfas)
7. Palliativ strålbehandling inom 14 dagar eller mindre från inskrivningen.
8. Samsjuklighet som kräver kortikosteroidbehandling (>10 mg prednison/dag eller motsvarande) inom 7 dagar efter inskrivningen. Fysiologiska ersättningsdoser är tillåtna om de är ≤10 mg prednison/dag eller motsvarande, så länge de inte administreras i immunsuppressivt syfte. Inhalerade, intranasala eller topikala steroider är tillåtna, förutsatt att de inte är avsedda för behandling av en autoimmun sjukdom.
9. Betydande hjärtsjukdom; New York Heart Association klassificering för kronisk hjärtsvikt III-IV, symptomatisk kranskärlssjukdom, signifikanta ventrikulära arytmier, hjärtinfarkt inom 6 månader, instabil, dåligt kontrollerad angina pectoris

10. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel), förutom ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi). för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.).

    Obs: kortikosteroider som ges inom 24 timmar efter en avbildningsstudie i syfte att premedicinera till personer med överkänslighet mot radiologiska kontrastmedel är tillåtna

11. Allvarlig aktiv infektion som kräver systemisk terapi
12. Försökspersonen har genomgått en antibiotikakur inom fyra veckor före inskrivningen
13. Försökspersoner som, enligt utredarens uppfattning, har predisponerande riskfaktorer för återkommande infektioner som kräver systemisk antibiotikabehandling (d.v.s. fistlar, obstruerande lungmassa, icke-läkande sår)
14. En känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa försökspersonens förmåga att samarbeta med kraven i rättegången
15. Mottagande av en levande virusvaccination inom 28 dagar efter registreringen. Covid-19-vaccin är inte obligatoriskt. Patienter som har vaccinerats mot covid-19 innan studiestarten bör dock ha avslutat den primära vaccinationsserien (första två doser av vaccinet) minst 3 dagar före registreringen.
16. Känd HIV-infektion, eller aktiv infektion med hepatit B eller C
17. Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har aktuell aktiv pneumonit
18. Känd ytterligare malignitet som antingen fortskrider eller kräver aktiv behandling (förutom icke-melanom hudcancer, in situ cervixcancer eller prostata intraepitelial neoplasi) under de senaste 2 åren.
19. Kvinnliga försökspersoner som ammar
20. Känd intolerans eller överkänslighet för att studera läkemedel
21. Känd intolerans eller överkänslighet mot oralt vankomycin eller neomycin
22. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta i den behandlande utredarens yttrande
23. Känd oförmåga att oralt inta kapslar