Ensimmäinen ihmisellä (FIH) -yhdistelmähoitotutkimus kerta-annoksella BMC128

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen osallistua tutkimukseen ja noudattaa protokollassa lueteltuja vaatimuksia ja rajoituksia.
2. ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen ajankohtana
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-leikkauksellinen kirkassoluinen munuaissolukarsinooma (ccRCC), ihomelanooma tai EGFR/ALK-villityypin adenokarsinoomatyyppinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).
4. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v 1.1 -kriteeriä kohti

5. Potilaiden on täytynyt olla edennyt PD-1/PD-L1-estäjän hoidossa joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1/PDL-1-estäjähoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Hän on saanut vähintään 2 annosta PD-1/PD-L1-estäjää.
   2. On osoittanut taudin etenemistä PD-1/PD-L1-hoidon jälkeen RECIST v1.1:n, iRECISTin tai irRECISTin määrittelemällä tavalla. Ensimmäiset todisteet taudin etenemisestä (PD) on vahvistettava toisella arvioinnilla, joka on vähintään neljä viikkoa ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, mikäli kliinistä etenemistä ei ole nopeaa.
   3. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä PD-1/PD-L1-estäjän annoksesta.
6. Koehenkilöillä on täytynyt saada aikaisempi vaste anti-PD1/PDL-1:lle yksittäisenä aineena tai yhdistelmänä muiden syöpähoitojen kanssa, joka määritellään vähintään stabiiliksi sairaudeksi iRECIST-tutkimusta kohden, arvioituna kahdella peräkkäisellä kuvantamisella ≥ 4 viikon välein, ja ensimmäinen suoritettiin. aikaisintaan 9 viikon kuluttua anti-PD1/PDL-1-hoidon aloittamisesta.

7. Tutkittavien on osoitettava riittävät elintoiminnot seulonnassa:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/μL, verihiutaleiden määrä ≥100 000/μL; hemoglobiini ≥9,0 g/dl Huomautus: Potilaat eivät saa olla saaneet kasvutekijöitä tai verensiirtoja 28 päivän aikana ennen seulontahematologisia laboratoriotestejä
   2. Kokonaisbilirubiini <1,5 × normaalin yläraja (ULN) (poikkeuksena potilaita, joilla on diagnosoitu Gilbertin oireyhtymä), alaniiniaminotransferaasi tai aspartaattiaminotransferaasi <1,5 × ULN
   3. Kreatiniini ≤ 1,5 ULN ja/tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥ 60
   4. Albumiini > 30 g/l (3,0 g/dl)
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla koehenkilöillä tulee olla negatiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista (rekisteröinti = ehtymisvaiheen alku). Jos virtsaraskaustuloksia ei voida vahvistaa negatiivisiksi, tarvitaan SERUM β-HCG -raskaustesti. Hedelmällisessä iässä olevia ovat ne, joita ei ole steriloitu kirurgisesti, tai alle 60-vuotiaat, joilla ei ole ollut kuukautisia ≥ 2 vuoteen.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on oltava valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää induktiovaiheen alusta alkaen tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta koko tutkimuksen ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
11. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia kumppaneita, tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Historiallinen osittainen tai täydellinen paksusuolen resektio tai kasvaimen leviäminen paksusuolessa.
2. Aktiiviset aivometastaasit tai leptomeningeaalinen sairaus. Potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, jotka ovat olleet stabiileja (määritelty ilman magneettikuvauksen (MRI) merkkejä etenemisestä) vähintään 42 päivää ennen ilmoittautumista (tyhjennysvaiheen alkaminen) ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle ) ovat sallittuja leikkauksen tai sädehoidon jälkeen.
3. Aiempi kiinteä elin tai hematologinen siirto.
4. Aiempi hoito PD1/PDL-1-estäjillä yhdessä immuunijärjestelmää modifioivan mikrobiomiaineen kanssa.
5. Aiemmat hoitoon liittyvät immuunivälitteiset (tai immuunijärjestelmään liittyvät) haittavaikutukset immuunivastetta moduloiville aineille (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta anti-PD1/PD-L1-aineet, monoklonaaliset anti-CTLA4-vasta-aineet), jotka aiheuttivat aineen käytön pysyvän lopettamisen, tai jotka olivat vakavuusasteeltaan 3 tai 4. Potilaat, joilla on asteen 3–4 kilpirauhasen vajaatoiminta, primaarinen lisämunuaisten vajaatoiminta tai diabetes mellitus, jotka ovat oireettomia riittävän lisäravinteen jälkeen, ovat kelvollisia.
6. Hoito kemoterapialla, immuunihoidolla, biologisella hoidolla (lukuun ottamatta denosumabia ja bisfosfonaatteja) tai muilla tutkimusaineilla alle 21 päivää ilmoittautumisesta (tyhjennysvaiheen aloitus)
7. Palliatiivinen sädehoito 14 päivän sisällä tai vähemmän ilmoittautumisesta.
8. Samanaikainen sairaus, joka vaatii kortikosteroidihoitoa (>10 mg prednisonia/vrk tai vastaava) 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta. Fysiologiset korvaavat annokset ovat sallittuja, jos ne ovat ≤ 10 mg prednisonia/vrk tai vastaava, kunhan niitä ei anneta immunosuppressiivisessa tarkoituksessa. Inhaloitavat, intranasaaliset tai paikalliset steroidit ovat sallittuja, jos niitä ei ole tarkoitettu autoimmuunisairauden hoitoon.
9. Merkittävä sydänsairaus; New York Heart Associationin luokitus kroonisesta sydämen vajaatoiminnasta III-IV, oireinen sepelvaltimotauti, merkittävät kammiorytmihäiriöt, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä, epävakaa, huonosti hallittu angina pectoris

10. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö), lukuun ottamatta korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito) lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.).

    Huomautus: kortikosteroidit, jotka annetaan 24 tunnin sisällä kuvantamistutkimuksesta esilääkitystarkoituksessa potilaille, jotka ovat yliherkkiä radiologisille varjoaineille, ovat sallittuja

11. Vakava aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
12. Tutkittava on suorittanut antibioottikuurin neljän viikon sisällä ennen ilmoittautumista
13. Koehenkilöt, joilla on tutkijan näkemyksen mukaan altistavia riskitekijöitä uusiutuville infektioille, jotka vaativat systeemistä antibioottihoitoa (eli fistelit, tukkiva keuhkomassa, parantumaton haava)
14. Tunnettu psykiatrinen tai päihteiden väärinkäyttöhäiriö, joka häiritsee tutkittavan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti
15. Elävän virusrokotteen vastaanotto 28 päivän sisällä ilmoittautumisesta. COVID-19-rokote ei ole pakollinen. Potilaiden, jotka on rokotettu COVID-19-virusta vastaan ​​ennen tutkimukseen tuloa, tulee kuitenkin olla suorittanut perusrokotussarja (kaksi ensimmäistä rokoteannosta) vähintään 3 päivää ennen ilmoittautumista.
16. Tunnettu HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio
17. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai jolla on tällä hetkellä aktiivinen keuhkotulehdus
18. Tunnettu lisämaligniteetti, joka joko etenee tai vaatii aktiivista hoitoa (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä tai eturauhasen intraepiteliaalinen neoplasia) viimeisen 2 vuoden aikana.
19. Naishenkilöt, jotka imettävät
20. Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys tutkimuslääkkeille
21. Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys suun kautta otettavalle vankomysiinille tai neomysiinille
22. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimuksen koko keston ajan tai jotka eivät ole tutkittavan edun mukaisia ​​osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide
23. Tunnettu kyvyttömyys niellä kapseleita suun kautta