Un primer estudio de tratamiento combinado en humanos (FIH) con un nivel de dosis única de BMC128

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado para participar en el estudio y cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el protocolo.
2. ≥18 años de edad en el momento del consentimiento informado
3. Carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) no resecable metastásico o localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente, melanoma cutáneo o carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) tipo adenocarcinoma tipo salvaje EGFR/ALK.
4. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v 1.1

5. Los sujetos deben haber progresado en el tratamiento con un inhibidor de PD-1/PD-L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con inhibidores de PD-1/PDL-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Ha recibido al menos 2 dosis de un inhibidor de PD-1/PD-L1.
   2. Ha demostrado progresión de la enfermedad después de la terapia con PD-1/PD-L1 según lo definido por RECIST v1.1, iRECIST o irRECIST. La evidencia inicial de progresión de la enfermedad (PD) debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera PD documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida.
   3. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de un inhibidor de PD-1/PD-L1.
6. Los sujetos deben haber tenido una respuesta previa a anti-PD1/PDL-1 como agente único o en combinación con otras terapias contra el cáncer, definida como al menos enfermedad estable según iRECIST, según lo evaluado por 2 imágenes consecutivas con ≥ 4 semanas de diferencia, con la primera realizada no antes de las 9 semanas desde el inicio del tratamiento anti PD1/PDL-1.

7. Los sujetos deben demostrar funciones adecuadas de los órganos en la selección:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μL, recuento de plaquetas ≥100 000/μL; hemoglobina ≥9,0 g/dl Nota: los pacientes no deben haber recibido factores de crecimiento ni transfusiones de sangre en los 28 días anteriores a las pruebas de laboratorio hematológicas de detección
   2. Bilirrubina total <1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) (a excepción de los pacientes diagnosticados con síndrome de Gilbert), alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa <1,5 × LSN
   3. Creatinina ≤ 1,5 ULN y/o tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60
   4. Albúmina >30 g/L (3,0 g/dL)
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción (inscripción = inicio de la fase de agotamiento). Si los resultados de embarazo en orina no pueden confirmarse como negativos, se requiere una prueba de embarazo SERUM β-HCG. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o aquellos menores de 60 años que no han estado libres de menstruaciones durante ≥2 años.
10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 2 métodos anticonceptivos desde el inicio de la fase de inducción o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio y 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
11. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de resección parcial o completa del colon o diseminación colónica del tumor.
2. Metástasis cerebrales activas o enfermedad leptomeníngea. Sujetos con metástasis asintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que han sido estables (definidas como sin evidencia de progresión por resonancia magnética nuclear (RMN) durante al menos 42 días antes de la inscripción (inicio de la fase de agotamiento) y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea de base ) después del tratamiento con cirugía o radioterapia están permitidos.
3. Trasplante previo de órgano sólido o hematológico.
4. Tratamiento previo con inhibidor de PD1/PDL-1 en combinación con un agente del microbioma inmunomodificador.
5. Antecedentes de reacciones adversas inmunomediadas (o relacionadas con el sistema inmunológico) relacionadas con el tratamiento a agentes inmunomoduladores (incluidos, entre otros, agentes anti-PD1/PD-L1, anticuerpos monoclonales anti-CTLA4) que provocaron la interrupción permanente del agente, o que eran de grado 3 o 4 en severidad. Serán elegibles los sujetos con hipotiroidismo de grado 3-4, insuficiencia suprarrenal primaria o diabetes mellitus que estén asintomáticos después de una suplementación adecuada.
6. Tratamiento con quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica (excepto denosumab y bisfosfonatos) u otros agentes en investigación <21 días de inscripción (inicio de la fase de agotamiento)
7. Radioterapia paliativa dentro de los 14 días o menos desde la inscripción.
8. Comorbilidad que requiere terapia con corticosteroides (>10 mg de prednisona/día o equivalente) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción. Se permiten dosis fisiológicas de sustitución si son ≤ 10 mg de prednisona/día o equivalente, siempre que no se administren con intención inmunosupresora. Se permiten los esteroides inhalados, intranasales o tópicos, siempre que no sean para el tratamiento de un trastorno autoinmune.
9. Enfermedad cardiaca significativa; Clasificación de la New York Heart Association para insuficiencia cardíaca crónica III-IV, arteriopatía coronaria sintomática, arritmias ventriculares significativas, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, angina de pecho inestable y mal controlada

10. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores), excepto terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos) por insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).

    Nota: se permiten los corticosteroides administrados dentro de las 24 horas posteriores a un estudio de imágenes con fines de premedicación en sujetos con hipersensibilidad a los agentes de contraste radiológico.

11. Infección activa grave que requiere tratamiento sistémico
12. El sujeto ha completado un curso de antibióticos dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción.
13. Sujetos que, en opinión del investigador, tengan factores de riesgo predisponentes para infecciones recurrentes que requieran tratamiento antibiótico sistémico (es decir, fístulas, masa pulmonar obstructiva, herida que no cicatriza)
14. Un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del ensayo.
15. Recibir una vacuna con virus vivo dentro de los 28 días posteriores a la inscripción. La vacuna COVID-19 no es obligatoria. Sin embargo, los pacientes que hayan sido vacunados contra el COVID-19 antes de ingresar al estudio deben haber completado la serie primaria de vacunación (dos dosis iniciales de la vacuna) al menos 3 días antes de la inscripción.
16. Infección por VIH conocida o infección activa por hepatitis B o C
17. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis activa actual
18. Neoplasia maligna adicional conocida que progresa o requiere tratamiento activo (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ o neoplasia intraepitelial prostática) en los últimos 2 años.
19. Sujetos femeninos que están amamantando
20. Intolerancia conocida o hipersensibilidad a los fármacos del estudio
21. Intolerancia conocida o hipersensibilidad a la vancomicina o neomicina orales
22. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante
23. Incapacidad conocida para ingerir cápsulas por vía oral.