Studie, zda lze Ide-cel (bb2121) vyrobit od lidí s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili transplantaci krvetvorných buněk

Kritéria pro zařazení:

Kohorta 1:

• Pacient s myelomem, který podstoupil alespoň čtyři předchozí linie léčby, byl vystaven monoklonální protilátce IMID, PI a CD38 a měl měřitelné onemocnění před záchranou vysoké dávky melfalanu autoHCT provedenou během předchozích 2-6 měsíců. (Salvage melphalan/AutoHCT lze počítat jako 4. linii léčby).

• Měřitelná nemoc je definována kterýmkoli z následujících:

  • M-spike ≥ 0,5 mg/dl
  • M-hrot moči ≥ 200 mg/dl/24 hodin
  • Zapojený lehký řetězec bez séra ≥ 10 mg/dl
  • Měřitelný plazmocytom na zobrazení (≥ 1 léze, která má jeden průměr ≥ 2 cm).
  • Plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 30 %, jak bylo stanoveno imunohistochemickým barvením CD138

Kohorta 2:

• Pacienti s patologicky potvrzeným MM, kteří podstoupili alespoň 4 předchozí linie léčby, byli vystaveni monoklonální protilátce IMID, PI a CD38 a podstoupili allo HCT pro RRMM kdykoli ve své historii a mají alespoň minimální reziduální onemocnění průtokem nebo NGS v kostní dřeni alespoň 3 měsíce po allo HCT.

• Před leukaferézou:

  • Větší než 18 let.
  • Karnofského výkon ≥ 70.
  • Obnoveno na stupeň 1 nebo výchozí úroveň jakékoli nehematologické toxicity v důsledku předchozí léčby, s výjimkou neuropatie stupně 2
  • 14 dní před leukaferézou nedostávat žádnou systémovou léčbu proti myelomu. Terapeutické dávky kortikosteroidů (definované jako vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou povoleny do 72 hodin před leukaferézou.
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm^3 bez použití filgrastimu v předchozích 14 dnech.
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (bez transfuze červených krvinek v předchozích 7 dnech)
  • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 45 ml/min, měřeno nebo odhadnuto podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
  • Korigovaný sérový vápník ≤ 13,5 mg/dl
  • Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem ≥ 92 %.

• Funkce jater:

  • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN
  • Celkový bilirubin v séru Celkový bilirubin v séru ≤ 2 x ULN. Pacientům, u kterých byla diagnostikována Gilbertova choroba, je povoleno překročit definovanou hodnotu bilirubinu 2 x ULN 2 x ULN. Pacienti, u kterých byla diagnostikována Gilbertova choroba, mohou překročit definovanou hodnotu bilirubinu 2 x ULN
  • Mezinárodní poměr (INR) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN
  • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory ≥ 45 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA).
  • Ochota a schopnost dodržet harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu včetně regulačního požadavku na 15leté sledování pomocí mechanismu dlouhodobého sledování CIBMTR.

• Pacientky ve fertilním věku (FCBP) musí:

  • Před registrací si proveďte negativní těhotenský test v séru s citlivostí alespoň 50 mIU/ml
  • Souhlasíte s tím, že budete používat a být schopni dodržovat DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou (bariérovou) metodu SOUČASNĚ, od screeningu až po dobu nejméně 1 roku po infuzi Ide-Cel
  • Souhlaste s tím, že se zdržíte kojení od screeningu po dobu alespoň 1 roku po infuzi Ide-Cel

• Mužští pacienti musí:

  • Souhlasíte s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP, i když podstoupila úspěšnou vazektomii, od screeningu po dobu alespoň 1 roku po infuzi Ide-Cel
  • Nesmí darovat sperma ze screeningu alespoň 1 rok po infuzi Ide-Cel

• Před chemoterapií LD

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 7 dní před chemoterapií LD
  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm^3 (transfuze povolena)
  • ANC ≥ 1 000/mm^3 (bez filgrastimu do 72 hodin)

• Funkce jater:

  • AST a ALT v séru ≤ 2,5 × ULN
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 2 × ULN. Pacienti, u kterých byla diagnostikována Gilbertova choroba, mohou překročit definovanou hodnotu bilirubinu 2 x ULN
• CrCl ≥ 45 ml/min, měřeno nebo odhadnuto pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• INR nebo PTT ≤ 1,5 x ULN
• Bez anamnézy krvácení ≥ 2. stupně během 30 dnů
• Žádná přítomnost aktivní/nekontrolované infekce vyžadující systémovou léčbu. Profylaktické antimikrobiální látky jsou povoleny.
• Žádné interkurentní onemocnění nebo toxicita, které by vystavovaly subjektu nepřiměřenému riziku pokračování v chemoterapii LD
• Během 72 hodin před chemoterapií LD nesmí užívat terapeutické dávky kortikosteroidů (definované jako vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu). Fyziologická náhrada, topické, intranazální a inhalační steroidy jsou povoleny. Pacienti užívající kalcineurinové inhibitory (cyklosporin nebo takrolimus) by měli mít hladiny považované za nedetekovatelné podle ústavních kritérií
• Žádná aktivní obstrukce odtoku moči
• Dostupnost vyrobených článků
• Pacienti, kteří nesplňují tato kritéria, mohou být přesto způsobilí k zahájení chemoterapie LD se souhlasem Protokolu PI (Principal Investigator).
• Před infuzí Ide-Cel nebo Cilta-Cel

• Subjektům, kteří splňují alespoň jedno z následujících kritérií v den plánované infuze CAR T buněk, by měla být její aplikace odložena:

  • Podezřelá nebo aktivní systémová infekce
  • Nástup horečky ≥ 38 °C
  • Požadavek na doplňkový kyslík k udržení saturace vyšší než 91 %
  • Srdeční arytmie nekontrolovaná lékařskou léčbou
  • Hypotenze vyžadující podporu vazopresorů
  • Nový výskyt nebo zhoršení jiné nehematologické orgánové dysfunkce ≥ 3. stupně
  • Užívání jakýchkoli zakázaných léků, jak je popsáno v části 15
  • Významné zhoršení klinického stavu ve srovnání s počátečními kritérii způsobilosti, které by podle názoru ošetřujícího lékaře zvýšilo riziko nežádoucích účinků spojených s infuzí Ide-Cel nebo Cilta-Cel.

Kritéria vyloučení:

• Obdržení některého z následujících méně než 14 dní před registrací:

  • Plazmaferéza
  • Velký chirurgický zákrok (podle definice zkoušejícího)
  • Radiační terapie jiná než lokální terapie kostních lézí spojených s MM
• Předchozí transplantace orgánů vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu
• Anamnéza krvácení ≥ 2. stupně do 30 dnů od zařazení
• Pacient vyžadující pokračující léčbu chronickým terapeutickým dávkováním antikoagulancií (např. Warfarin, nízkomolekulární heparin, inhibitory faktoru Xa) může být zařazen se souhlasem PI.
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, subarachnoidální krvácení nebo jiné krvácení do CNS, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza
• Současná Waldenstromova makroglobulinémie, POEMS (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo klinicky významná amyloidóza
• Anamnéza městnavého srdečního selhání (CHF) třídy III nebo IV nebo těžké neischemické kardiomyopatie, nestabilní nebo špatně kontrolované anginy pectoris, infarktu myokardu nebo hemodynamicky významné ventrikulární arytmie během předchozích 6 měsíců před zařazením
• Aktivní klinicky významné autoimunitní onemocnění, definované jako anamnéza vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu a s přetrvávajícím rizikem možné exacerbace onemocnění. Potenciálně vhodní jsou pacienti s autoimunitním onemocněním štítné žlázy, astmatem nebo omezenými kožními projevy v anamnéze. Pacienti s akutní nebo chronickou GVHD v anamnéze jsou potenciálně vhodní, pokud užívají minimální imunosupresiva, jak bylo definováno výše.
• Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV-1), chronickou nebo aktivní hepatitidu B nebo C nebo akutní hepatitidu A. Pokud jste byli v minulosti vystaveni hepatitidě B nebo C, pak by DNA PCR měla být negativní. Pokud je jádro Ab hepatitidy B pozitivní s negativní DNA PCR, pacienti by měli být během studie na profylaxi.
• Předchozí malignity kromě resekovaného bazaliomu nebo léčeného karcinomu in situ. Rakovina léčená s léčebným záměrem méně než 5 let před zápisem nebude povolena, pokud nebude schválena PI. Rakovina léčená s léčebným záměrem delším než 5 let před zápisem je povolena.
• Pacientky, které během účasti ve studii kojí nebo plánují otěhotnět.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.
• Závažná zdravotní nebo psychiatrická onemocnění pravděpodobně naruší účast na této klinické studii
• Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce (v současnosti užívající léky as progresí nebo bez klinického zlepšení) v době zařazení.
• Neochota nebo neschopnost poskytnout informovaný souhlas
• Neschopnost nebo ochotu vrátit se do centra za účelem léčby a sledování
• Během 7 dnů před leukaferézou není povolena žádná systémová antimyelomová terapie. Steroidy jsou povoleny, ale měly by být sníženy 72 hodin před leukaferézou.
• Steroidy jsou povoleny mezi leukaferézou a chemoterapií LD, ale měly by být snižovány 72 hodin před lymfodeplecí.