Azacitidin v kombinaci s venetoklaxem nízké intenzity u pacientů s AML vč. Průzkumné profilování AML (LD-VenEx)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas.

• Pacienti s jedním z následujících onemocnění (kromě akutní promyelocytární leukémie).

  1. De novo nebo sekundární AML nevhodné pro standardní indukční terapii
  2. Recidivující/refrakterní AML po alespoň 1 řadě předchozích terapií

• Písemný informovaný souhlas s účastí na průzkumném výzkumném protokolu včetně biobankovnictví, komplexního profilování AML (genomika, transkriptomika, proteomika atd.) a ex vivo testování citlivosti na léky k posouzení citlivosti venetoklaxu a dalších léků.

  a) Všichni pacienti jsou léčeni azacitidinem + venetoklaxem bez ohledu na výsledky ex vivo screeningu.

• ECOG Výkonnostní stav ≤ 2 pro pacienty ve věku ≥ 75 let NEBO ≤ 3 pro pacienty ve věku ≥ 18 až 74 let.
• Počet leukocytů < 25 x10E9/l. Ke splnění tohoto kritéria je povoleno použití hydroxymočoviny
• Adekvátní renální funkce prokázaná vypočtenou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min; určuje Cockcroft Gaultův vzorec.

• Přiměřená funkce jater, jak prokázal

  1. alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 4,0 × ULN.
  2. bilirubin ≤ 1,5 × ULN.

• Specifická kritéria pro zařazení pro starší/nezpůsobilé pacienty s AML:

  1. ≥ 70 let NEBO

  2. ≥ 18 až 69 let a nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii splňující alespoň jedno z následujících kritérií:

     • Klinicky významné komorbidity, které se projeví alespoň jedním z následujících kritérií:

       • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.
       • Difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 65 % očekávané hodnoty.
       • Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤ 65 % očekávané hodnoty.
       • Chronická stabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání kontrolované léky.
       • Alaninaminotransferáza (ALT) 3,0-4,0 × ULN.
     • Další kontraindikace antracyklinové terapie (musí být zdokumentovány).
     • Genetika nepříznivého rizika (ELN kritéria) spojená se špatným výsledkem standardní chemoterapie.
     • Pacient odmítá intenzivní chemoterapii.
     • Sekundární AML po předchozí léčbě modifikující onemocnění (tj. HMA/indukční chemoterapie a/nebo alogenní transplantace kmenových buněk) klonálních myeloidních onemocnění, jako je MDS, MDS/MPN nebo MPN.

• Specifická kritéria pro zařazení pro pacienty s relapsem AML:

  1. ≥ 55 let s relapsem AML bez CBF NEBO

  2. ≥ 18 let a splňující alespoň jedno z následujících kritérií:

     • Není vhodné pro intenzivní chemoterapii (viz kritérium 8).
     • Relaps po chemoterapii nebo monoterapii HMA nebo alogenní transplantaci kmenových buněk. (poznámka: pacienti se 4. nebo vyšším relapsem jsou vyloučeni).
     • Pacient odmítá intenzivní chemoterapii.
• Specifická zařazovací kritéria pro refrakterní pacienty s AML:

Pacienti, u kterých se nepodařilo dosáhnout úplné nebo částečné remise po předchozí monoterapii HMA nebo indukční chemoterapii (alespoň 1 cyklus chemoterapie obsahující cytarabin nebo klofarabin, v kombinaci s inhibitorem topoizomerázy II (např. antracyklin nebo mitoxantron).

Kritéria vyloučení:

• Akutní promyelocytární leukémie (APL).
• Pacienti se 4. nebo vyšším relapsem AML.
• Obsah leukemických buněk (procento blastů) v kostní dřeni/periferní krvi < 10 %.
• ECOG >3.
• Předchozí léčba venetoklaxem pro myeloidní malignitu.
• Pacienti s AML s postižením CNS (poznámka: mozkomíšní mok nebo radiologické vyšetření není nutné bez klinického podezření).
• Infekce HIV nebo aktivní virus hepatitidy B (HBV) nebo infekce virem hepatitidy C (HCV), která není kontrolována antivirovou medikací s definicí v tomto dokumentu podle uvážení zkoušejícího.
• Stav kardiovaskulárního postižení podle New York Heart Association Třída ≥ 2. Třída 2 je definována jako srdeční onemocnění, při kterém jsou pacienti v klidu, ale běžná fyzická aktivita má za následek palpitace, únavu, dušnost nebo anginózní bolest.

• Důkazy o klinicky významných stavech, které by podle uvážení zkoušejícího nepříznivě ovlivnily účast pacienta v této studii (včetně, nikoli však výhradně):

  1. Chronické respirační onemocnění, které vyžaduje nepřetržité používání kyslíku.
  2. Systémová nekontrolovaná infekce vyžadující terapii (virová, bakteriální nebo plísňová).
  3. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.
  4. Nekontrolované GVHD.
• Předchozí malignity s výjimkou předchozí malignity úspěšně léčené s kurativním záměrem a indolentní/doutnající malignity (definované podle uvážení zkoušejícího).
• Těhotné ženy a kojící matky (negativní těhotenský test je vyžadován u všech žen ve fertilním věku do 7 dnů před zahájením léčby).

• Plodní muži nebo ženy ve fertilním věku, pokud:

  1. Chirurgicky sterilní nebo ≥ 2 roky po nástupu menopauzy.
  2. Ochota používat dvě metody spolehlivé antikoncepce včetně jedné vysoce účinné antikoncepční metody (Pearl Index <1) a jedné další účinné (bariérové) metody během studijní léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Známá přecitlivělost na venetoklax nebo azacitidin nebo pomocné látky některého z léčiv.