Azacitidina en combinación con venetoclax de baja intensidad en dosis en pacientes con AML incl. Perfil exploratorio de AML (LD-VenEx)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito.

• Pacientes que presenten uno de los siguientes (excepto leucemia promielocítica aguda).

  1. AML de novo o secundaria no apta para la terapia de inducción estándar
  2. LMA recidivante/refractaria después de al menos 1 línea de terapias previas

• Consentimiento informado por escrito para participar en un protocolo de investigación exploratoria que incluye biobancos, perfiles completos de AML (genómica, transcriptómica, proteómica, etc.) y pruebas de sensibilidad a fármacos ex vivo para evaluar venetoclax y otras sensibilidades a fármacos.

  a) Todos los pacientes son tratados con azacitidina+venetoclax independientemente de los resultados del cribado ex vivo.

• Estado funcional ECOG ≤ 2 para pacientes ≥ 75 años O ≤ 3 para pacientes ≥ 18 a 74 años.
• Recuento de leucocitos < 25 x10E9/l. Se permite el uso de hidroxiurea para cumplir con este criterio.
• Función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min; determinado por la fórmula de Cockcroft Gault.

• Función hepática adecuada demostrada por

  1. alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 4,0 × LSN.
  2. bilirrubina ≤ 1,5 × LSN.

• Criterios de inclusión específicos para pacientes con AML de edad avanzada/no aptos:

  1. ≥ 70 años de edad O

  2. ≥ 18 a 69 años de edad y no elegible para quimioterapia intensiva que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

     • Comorbilidades clínicamente significativas, como se refleja en al menos 1 de los siguientes criterios:

       • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%.
       • Capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) ≤ 65% de lo esperado.
       • Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≤ 65% del esperado.
       • Angina crónica estable o insuficiencia cardiaca congestiva controlada con medicación.
       • Alanina aminotransferasa (ALT) 3.0-4.0 × ULN.
     • Otras contraindicaciones al tratamiento con antraciclinas (deben documentarse).
     • Genética de riesgo adverso (criterios ELN) asociada con un mal resultado con la quimioterapia estándar.
     • El paciente rechaza la quimioterapia intensiva.
     • LMA secundaria después de un tratamiento modificador de la enfermedad anterior (es decir, HMA/quimioterapia de inducción y/o trasplante alogénico de células madre) de enfermedades mieloides clonales como MDS, MDS/MPN o MPN.

• Criterios de inclusión específicos para pacientes con LMA recidivante:

  1. ≥ 55 años de edad con recaída de AML no CBF O

  2. ≥ 18 años de edad y que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:

     • No candidato a quimioterapia intensiva (ver criterio 8).
     • Recaída después de quimioterapia, o monoterapia con HMA, o trasplante alogénico de células madre. (nota: se excluyen los pacientes con 4ª o mayor recaída).
     • El paciente rechaza la quimioterapia intensiva.
• Criterios de inclusión específicos para pacientes con LMA refractaria:

Pacientes que no logran una remisión completa o parcial después de una monoterapia previa con HMA o quimioterapia de inducción (al menos 1 ciclo de quimioterapia que contiene citarabina o clofarabina, en combinación con un inhibidor de la topoisomerasa II (p. antraciclina o mitoxantrona).

Criterio de exclusión:

• Leucemia promielocítica aguda (LPA).
• Pacientes con recaída de AML 4 o superior.
• Contenido de células leucémicas (porcentaje de blastos) en médula ósea/sangre periférica < 10 %.
• ECOG >3.
• Tratamiento previo con venetoclax para neoplasias mieloides.
• Pacientes con LMA con afectación del SNC (nota: no se requieren investigaciones radiológicas o del líquido cefalorraquídeo sin sospecha clínica).
• Infección por VIH o virus activo de la hepatitis B (VHB) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) que no se controla con medicamentos antivirales con la definición de este documento a discreción del investigador.
• Estado de discapacidad cardiovascular de la New York Heart Association Class ≥ 2. La clase 2 se define como una enfermedad cardíaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo pero la actividad física ordinaria produce palpitaciones, fatiga, disnea o dolor anginoso.

• Evidencia de condiciones clínicamente significativas que, a criterio del investigador, afectarían adversamente la participación del paciente en este estudio (incluyendo pero no limitado a):

  1. Enfermedad respiratoria crónica que requiere el uso continuo de oxígeno.
  2. Infección sistémica no controlada que requiere tratamiento (viral, bacteriano o fúngico).
  3. Síndrome de malabsorción u otra condición que imposibilite la vía de administración enteral.
  4. EICH no controlada.
• Neoplasias malignas previas, con la excepción de neoplasias malignas previas tratadas con éxito con intención curativa y neoplasias malignas indolentes/latentes (definidas a discreción del investigador).
• Mujeres embarazadas y madres lactantes (se requiere una prueba de embarazo negativa para todas las mujeres en edad fértil dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento).

• Hombres o mujeres fértiles en edad fértil a menos que:

  1. Estéril quirúrgicamente o ≥ 2 años después del inicio de la menopausia.
  2. Disposición a utilizar dos métodos anticonceptivos fiables, incluido un método anticonceptivo altamente eficaz (Índice de Pearl <1) y un método eficaz adicional (barrera) durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a venetoclax o azacitidina o a los excipientes de cualquiera de los medicamentos.