Azacitidina in combinazione con Venetoclax a bassa intensità di dose in pazienti con LMA incl. Profilazione antiriciclaggio esplorativa (LD-VenEx)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto.

• Pazienti che presentano una delle seguenti condizioni (ad eccezione della leucemia promielocitica acuta).

  1. Leucemia mieloide acuta de novo o secondaria non idonea per la terapia di induzione standard
  2. AML recidivante/refrattaria dopo almeno 1 linea di terapie precedenti

• Consenso informato scritto per partecipare a un protocollo di ricerca esplorativa che include bio-banche, profilazione antiriciclaggio completa (genomica, trascrittomica, proteomica, ecc.) e test di sensibilità ai farmaci ex vivo per valutare venetoclax e altre sensibilità ai farmaci.

  a) Tutti i pazienti sono trattati con azacitidina+venetoclax indipendentemente dai risultati dello screening ex vivo.

• Performance status ECOG ≤ 2 per pazienti di età ≥ 75 anni OPPURE ≤ 3 per pazienti di età compresa tra ≥ 18 e 74 anni.
• Conta leucocitaria < 25 x10E9/l. L'uso di idrossiurea è consentito per soddisfare questo criterio
• Adeguata funzionalità renale come dimostrato da una clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min; determinato dalla formula di Cockcroft Gault.

• Adeguata funzionalità epatica come dimostrato da

  1. alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 4,0 × ULN.
  2. bilirubina ≤ 1,5 × ULN.

• Criteri di inclusione specifici per pazienti con LMA anziani/non idonei:

  1. ≥ 70 anni di età OPPURE

  2. ≥ 18-69 anni di età e non idoneo alla chemioterapia intensiva che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:

     • Comorbidità clinicamente significative, come evidenziato da almeno 1 dei seguenti criteri:

       • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
       • Capacità di diffusione polmonare per monossido di carbonio (DLCO) ≤ 65% del previsto.
       • Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≤ 65% del previsto.
       • Angina cronica stabile o insufficienza cardiaca congestizia controllata con farmaci.
       • Alanina aminotransferasi (ALT) 3,0-4,0 × ULN.
     • Altre controindicazioni alla terapia con antracicline (devono essere documentate).
     • Genetica del rischio avverso (criteri ELN) associata a scarsi risultati con la chemioterapia standard.
     • Il paziente rifiuta la chemioterapia intensiva.
     • LMA secondaria dopo un precedente trattamento modificante la malattia (ad es. HMA/chemioterapia di induzione e/o trapianto di cellule staminali allogeniche) di malattie mieloidi clonali come MDS, MDS/MPN o MPN.

• Criteri di inclusione specifici per i pazienti con LMA recidivante:

  1. ≥ 55 anni di età con recidiva di AML non CBF OPPURE

  2. ≥ 18 anni e che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:

     • Non candidato alla chemioterapia intensiva (vedi criterio 8).
     • Recidiva dopo chemioterapia, o monoterapia con HMA, o trapianto di cellule staminali allogeniche. (nota: sono esclusi i pazienti con 4a o più recidiva).
     • Il paziente rifiuta la chemioterapia intensiva.
• Criteri di inclusione specifici per i pazienti con LMA refrattaria:

Pazienti che non riescono a raggiungere una remissione completa o parziale dopo una precedente monoterapia con HMA o chemioterapia di induzione (almeno 1 ciclo di chemioterapia contenente citarabina o clofarabina, in combinazione con un inibitore della topoisomerasi II (ad es. antraciclina o mitoxantrone).

Criteri di esclusione:

• Leucemia promielocitica acuta (LPA).
• Pazienti con 4a recidiva AML o superiore.
• Contenuto di cellule leucemiche (percentuale di blasti) nel midollo osseo/sangue periferico < 10 %.
• ECOG >3.
• Precedente trattamento venetoclax per tumore mieloide.
• Pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con interessamento del SNC (nota: non sono necessarie indagini radiologiche o del liquido cerebrospinale senza sospetto clinico).
• Infezione da HIV o virus attivo dell'epatite B (HBV) o infezione da virus dell'epatite C (HCV) non controllata con farmaci antivirali con la definizione del presente documento a discrezione dello sperimentatore.
• Stato di disabilità cardiovascolare della classe New York Heart Association ≥ 2. La classe 2 è definita come malattia cardiaca in cui i pazienti sono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca palpitazioni, affaticamento, dispnea o dolore anginoso.

• Evidenza di condizioni clinicamente significative che, a discrezione dello sperimentatore, influenzerebbero negativamente la partecipazione del paziente a questo studio (incluso ma non limitato a):

  1. Malattia respiratoria cronica che richiede un uso continuo di ossigeno.
  2. Infezione sistemica incontrollata che richiede terapia (virale, batterica o fungina).
  3. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
  4. GVHD incontrollata.
• Precedenti tumori maligni ad eccezione di precedenti tumori maligni trattati con successo con intento curativo e tumori maligni indolenti/fumanti (definiti a discrezione dello sperimentatore).
• Donne incinte e madri che allattano (è necessario un test di gravidanza negativo per tutte le donne in età fertile entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento).

• Uomini o donne fertili in età fertile a meno che:

  1. Chirurgicamente sterile o ≥ 2 anni dopo l'inizio della menopausa.
  2. Disponibilità a utilizzare due metodi contraccettivi affidabili, incluso un metodo contraccettivo altamente efficace (Indice di Pearl <1) e un metodo aggiuntivo efficace (barriera) durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
• Ipersensibilità nota a venetoclax o azacitidina o eccipienti di uno qualsiasi dei farmaci.