Azacytydyna w skojarzeniu z niskimi dawkami intensywnego wenetoklaksu u pacjentów z AML w tym. Eksploracyjne profilowanie AML (LD-VenEx)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda.

• Pacjenci, u których występuje jeden z poniższych objawów (z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej).

  1. De novo lub wtórna AML niezdolna do standardowej terapii indukcyjnej
  2. Nawrotowa/oporna AML po co najmniej 1 linii wcześniejszych terapii

• Pisemna świadoma zgoda na udział w eksploracyjnym protokole badawczym obejmującym biobankowanie, kompleksowe profilowanie AML (genomika, transkryptomika, proteomika itp.) oraz badanie wrażliwości na leki ex vivo w celu oceny wrażliwości na wenetoklaks i inne leki.

  a) Wszyscy pacjenci są leczeni azacytydyną + wenetoklaksem niezależnie od wyników badań przesiewowych ex vivo.

• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 dla pacjentów w wieku ≥ 75 lat LUB ≤ 3 u pacjentów w wieku ≥ 18 do 74 lat.
• Liczba leukocytów < 25 x10E9/l. Stosowanie hydroksymocznika jest dozwolone w celu spełnienia tego kryterium
• Odpowiednia czynność nerek wykazana przez obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min; określony przez formułę Cockcrofta Gaulta.

• Odpowiednia czynność wątroby, jak wykazano przez

  1. aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 4,0 × GGN.
  2. bilirubina ≤ 1,5 × GGN.

• Szczegółowe kryteria włączenia dla pacjentów w podeszłym wieku/niesprawnych z AML:

  1. ≥ 70 lat LUB

  2. ≥ 18 do 69 lat i niekwalifikujący się do intensywnej chemioterapii, spełniający co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

     • Klinicznie istotne choroby współistniejące, odzwierciedlone przez co najmniej 1 z następujących kryteriów:

       • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
       • Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≤ 65% wartości oczekiwanej.
       • Natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≤ 65% oczekiwanej.
       • Przewlekła stabilna dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca kontrolowana lekami.
       • Aminotransferaza alaninowa (ALT) 3,0-4,0 × GGN.
     • Inne przeciwwskazania do leczenia antracyklinami (należy udokumentować).
     • Genetyka ryzyka niepożądanego (kryteria ELN) związana ze złym wynikiem standardowej chemioterapii.
     • Pacjent odmawia intensywnej chemioterapii.
     • Wtórna AML po uprzednim leczeniu modyfikującym przebieg choroby (tj. HMA/chemioterapia indukcyjna i/lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych) klonalnych chorób szpikowych, takich jak MDS, MDS/MPN lub MPN.

• Specyficzne kryteria włączenia dla pacjentów z nawrotową AML:

  1. ≥ 55 lat z nawrotem AML niezwiązanym z CBF LUB

  2. ≥ 18 lat i spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

     • Nie jest kandydatem do intensywnej chemioterapii (zob. kryterium 8).
     • Nawrót po chemioterapii lub monoterapii HMA lub allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych. (uwaga: pacjenci z 4. lub wyższym nawrotem są wykluczeni).
     • Pacjent odmawia intensywnej chemioterapii.
• Specyficzne kryteria włączenia dla opornych na leczenie pacjentów z AML:

Pacjenci, u których nie uzyskano całkowitej lub częściowej remisji po uprzedniej monoterapii HMA lub chemioterapii indukcyjnej (co najmniej 1 cykl chemioterapii zawierającej cytarabinę lub klofarabinę w skojarzeniu z inhibitorem topoizomerazy II (np. antracyklina lub mitoksantron).

Kryteria wyłączenia:

• ostra białaczka promielocytowa (APL).
• Pacjenci z 4. lub wyższym nawrotem AML.
• Zawartość komórek białaczkowych (procent komórek blastycznych) w szpiku kostnym/krwi obwodowej < 10 %.
• ECOG >3.
• Wcześniejsze leczenie wenetoklaksem w przypadku raka szpiku.
• Pacjenci z AML z zajęciem OUN (uwaga: płyn mózgowo-rdzeniowy lub badania radiologiczne nie są wymagane bez podejrzenia klinicznego).
• Zakażenie wirusem HIV lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), którego nie można kontrolować za pomocą leków przeciwwirusowych, z definicją zawartą w niniejszym dokumencie według uznania badacza.
• Stopień niepełnosprawności sercowo-naczyniowej wg NYHA ≥ 2. Stopień 2. definiuje się jako chorobę serca, w której pacjenci czują się komfortowo w spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje kołatanie serca, zmęczenie, duszność lub ból dławicowy.

• Dowody na istnienie klinicznie istotnego schorzenia, które według uznania badacza wpłynęłoby niekorzystnie na udział pacjenta w tym badaniu (w tym między innymi):

  1. Przewlekła choroba układu oddechowego, która wymaga ciągłego podawania tlenu.
  2. Ogólnoustrojowa niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza).
  3. Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania.
  4. Niekontrolowana GVHD.
• Wcześniejsze nowotwory złośliwe, z wyjątkiem wcześniejszego nowotworu złośliwego, skutecznie leczone z zamiarem wyleczenia oraz łagodne/tlące się nowotwory złośliwe (zdefiniowane według uznania badacza).
• Kobiety w ciąży i matki karmiące (u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia).

• Płodni mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, chyba że:

  1. Chirurgicznie sterylne lub ≥ 2 lata po wystąpieniu menopauzy.
  2. Chęć stosowania dwóch niezawodnych metod antykoncepcji, w tym jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (indeks Pearla <1) i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody podczas leczenia w ramach badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia w ramach badania.
• Znana nadwrażliwość na wenetoklaks lub azacytydynę lub substancje pomocnicze któregokolwiek z leków.