Azacitidin i kombinasjon med lavdoseintensitet Venetoclax hos pasienter med AML inkl. Utforskende AML-profilering (LD-VenEx)

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke.

• Pasienter som har ett av følgende (unntatt akutt promyelocytisk leukemi).

  1. De novo eller sekundær AML uegnet for standard induksjonsterapi
  2. Tilbakefallende/refraktær AML etter minst 1 linje med tidligere behandlinger

• Skriftlig informert samtykke til å delta i en utforskende forskningsprotokoll inkludert biobanking, omfattende AML-profilering (genomikk, transkriptomikk, proteomikk, etc.) og ex vivo legemiddelsensitivitetstesting for å vurdere venetoklaks og andre legemiddelsensitiviteter.

  a) Alle pasienter behandles med azacitidin+venetoklaks uavhengig av ex vivo-screeningsresultatene.

• ECOG ytelsesstatus ≤ 2 for pasienter ≥ 75 år ELLER ≤ 3 for pasienter ≥ 18 til 74 år.
• Leukocyttantall < 25 x10E9/l. Bruk av hydroksyurea er tillatt å oppfylle dette kriteriet
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som vist ved en beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min; bestemt av Cockcroft Gault-formelen.

• Tilstrekkelig leverfunksjon som vist ved

  1. alaninaminotransferase (ALT) ≤ 4,0 × ULN.
  2. bilirubin ≤ 1,5 × ULN.

• Spesifikke inklusjonskriterier for eldre/uegnede AML-pasienter:

  1. ≥ 70 år ELLER

  2. ≥ 18 til 69 år og ikke kvalifisert for intensiv kjemoterapi som oppfyller minst ett av følgende kriterier:

     • Klinisk signifikante komorbiditeter, som gjenspeiles av minst ett av følgende kriterier:

       • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %.
       • Lungediffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) ≤ 65 % av forventet.
       • Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ≤ 65 % av forventet.
       • Kronisk stabil angina eller kongestiv hjertesvikt kontrollert med medisiner.
       • Alaninaminotransferase (ALT) 3,0-4,0 × ULN.
     • Andre kontraindikasjoner mot antracyklinbehandling (må dokumenteres).
     • Uønsket risikogenetikk (ELN-kriterier) assosiert med dårlig resultat med standard kjemoterapi.
     • Pasienten avslår intensiv kjemoterapi.
     • Sekundær AML etter tidligere sykdomsmodifiserende behandling (dvs. HMA/induksjonskjemoterapi og/eller allogen stamcelletransplantasjon) av klonale myeloide sykdommer som MDS, MDS/MPN eller MPN.

• Spesifikke inklusjonskriterier for residiverende AML-pasienter:

  1. ≥ 55 år med ikke-CBF AML tilbakefall ELLER

  2. ≥ 18 år og oppfyller minst ett av følgende kriterier:

     • Ikke kandidat for intensiv kjemoterapi (se kriterium 8).
     • Tilbakefall etter kjemoterapi, eller monoterapi med HMA, eller allogen stamcelletransplantasjon. (merk: pasienter med 4. eller høyere tilbakefall er ekskludert).
     • Pasienten avslår intensiv kjemoterapi.
• Spesifikke inklusjonskriterier for refraktære AML-pasienter:

Pasienter som ikke oppnår fullstendig eller delvis remisjon etter tidligere monoterapi med HMA eller induksjonskjemoterapi (minst 1 syklus med kjemoterapi som inneholder cytarabin eller klofarabin, i kombinasjon med en topoisomerase II-hemmer (f. antracyklin eller mitoksantron).

Ekskluderingskriterier:

• Akutt promyelocytisk leukemi (APL).
• Pasienter med fjerde eller høyere AML-tilbakefall.
• Leukemisk celleinnhold (blastprosent) i benmarg/perifert blod < 10 %.
• ØKOG >3.
• Tidligere venetoklaksbehandling for myeloid malignitet.
• AML-pasienter med CNS-involvering (merk: cerebrospinalvæske eller radiologiske undersøkelser er ikke nødvendig uten klinisk mistanke).
• HIV-infeksjon eller aktivt hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon som ikke kontrolleres med antivirale medisiner med definisjonen av dette etter etterforskerens skjønn.
• Kardiovaskulær funksjonshemming status for New York Heart Association Klasse ≥ 2. Klasse 2 er definert som hjertesykdom der pasienter er komfortable i hvile, men vanlig fysisk aktivitet resulterer i hjertebank, tretthet, dyspné eller anginasmerter.

• Bevis på klinisk signifikant(e) tilstand(er), som etter etterforskerens skjønn vil påvirke pasientens deltakelse i denne studien negativt (inkludert men ikke begrenset til):

  1. Kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygenbruk.
  2. Systemisk ukontrollert infeksjon som krever behandling (viral, bakteriell eller sopp).
  3. Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei.
  4. Ukontrollert GVHD.
• Tidligere maligniteter med unntak av tidligere maligniteter behandlet med kurativ hensikt og indolente/ulmende maligniteter (definert etter etterforskerens skjønn).
• Gravide kvinner og ammende mødre (en negativ graviditetstest kreves for alle kvinner i fertil alder innen 7 dager før behandlingsstart).

• Fertile menn eller kvinner i fertil alder med mindre:

  1. Kirurgisk steril eller ≥ 2 år etter begynnelsen av overgangsalderen.
  2. Villig til å bruke to pålitelige prevensjonsmetoder inkludert en svært effektiv prevensjonsmetode (Pearl Index <1) og en ekstra effektiv (barriere) metode under studiebehandling og i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling.
• Kjent overfølsomhet overfor venetoklaks eller azacitidin eller hjelpestoffer av noen av legemidlene.