Azacitidin in Kombination mit niedrig dosiertem Venetoclax bei Patienten mit AML Inkl. Exploratives AML-Profiling (LD-VenEx)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung.

• Patienten mit einem der folgenden Symptome (außer akuter Promyelozytenleukämie).

  1. De novo oder sekundäre AML, die für eine Standard-Induktionstherapie nicht geeignet sind
  2. Rezidivierende/refraktäre AML nach mindestens 1 Reihe vorheriger Therapien

• Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an einem explorativen Forschungsprotokoll, einschließlich Biobanking, umfassender AML-Profilerstellung (Genomik, Transkriptomik, Proteomik usw.) und Ex-vivo-Wirkstoffempfindlichkeitstests zur Bewertung der Empfindlichkeit von Venetoclax und anderen Arzneimitteln.

  a) Alle Patienten werden unabhängig von den Ex-vivo-Screening-Ergebnissen mit Azacitidin+Venetoclax behandelt.

• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 für Patienten ≥ 75 Jahre ODER ≤ 3 für Patienten ≥ 18 bis 74 Jahre.
• Leukozytenzahl < 25 x10E9/l. Die Verwendung von Hydroxyurea ist erlaubt, um dieses Kriterium zu erfüllen
• Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min; bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Formel.

• Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch

  1. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 4,0 × ULN.
  2. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN.

• Spezifische Einschlusskriterien für ältere/untrainierte AML-Patienten:

  1. ≥ 70 Jahre ODER

  2. ≥ 18 bis 69 Jahre alt und ungeeignet für eine intensive Chemotherapie, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

     • Klinisch signifikante Komorbiditäten, die sich in mindestens einem der folgenden Kriterien widerspiegeln:

       • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
       • Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤ 65 % des erwarteten Werts.
       • Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≤ 65 % des erwarteten Werts.
       • Chronische stabile Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz, die mit Medikamenten kontrolliert wird.
       • Alaninaminotransferase (ALT) 3,0-4,0 × ULN.
     • Andere Kontraindikation(en) für eine Anthrazyklintherapie (muss dokumentiert werden).
     • Ungünstige Risikogenetik (ELN-Kriterien) im Zusammenhang mit schlechtem Ergebnis bei Standard-Chemotherapie.
     • Der Patient lehnt eine intensive Chemotherapie ab.
     • Sekundäre AML nach vorheriger krankheitsmodifizierender Behandlung (d. h. HMA/Induktions-Chemotherapie und/oder allogene Stammzelltransplantation) bei klonalen myeloischen Erkrankungen wie MDS, MDS/MPN oder MPN.

• Spezifische Einschlusskriterien für rezidivierte AML-Patienten:

  1. ≥ 55 Jahre mit Nicht-CBF-AML-Rückfall ODER

  2. ≥ 18 Jahre alt und erfüllt mindestens eines der folgenden Kriterien:

     • Kein Kandidat für eine intensive Chemotherapie (siehe Kriterium 8).
     • Rückfall nach Chemotherapie oder Monotherapie mit HMA oder allogener Stammzelltransplantation. (Anmerkung: Patienten mit 4. oder höherem Rückfall sind ausgeschlossen).
     • Der Patient lehnt eine intensive Chemotherapie ab.
• Spezifische Einschlusskriterien für refraktäre AML-Patienten:

Patienten, die nach vorheriger Monotherapie mit HMA oder Induktionschemotherapie (mindestens 1 Chemotherapiezyklus mit Cytarabin oder Clofarabin in Kombination mit einem Topoisomerase-II-Hemmer (z. Anthracyclin oder Mitoxantron).

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie (APL).
• Patienten mit 4. oder höherem AML-Rückfall.
• Leukämiezellgehalt (Blastenanteil) im Knochenmark/peripheren Blut < 10 %.
• ECOG >3.
• Vorherige Venetoclax-Behandlung wegen myeloischer Malignität.
• AML-Patienten mit ZNS-Beteiligung (Anmerkung: Liquor oder radiologische Untersuchungen sind ohne klinischen Verdacht nicht erforderlich).
• HIV-Infektion oder aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, die nicht mit antiviralen Medikamenten kontrolliert wird, wobei die Definition hiervon im Ermessen des Prüfarztes liegt.
• Kardiovaskulärer Invaliditätsstatus der New York Heart Association Klasse ≥ 2. Klasse 2 ist definiert als Herzerkrankung, bei der sich die Patienten in Ruhe wohlfühlen, aber normale körperliche Aktivität zu Herzklopfen, Müdigkeit, Dyspnoe oder Angina pectoris führt.

• Hinweise auf klinisch signifikante Erkrankung(en), die nach Ermessen des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an dieser Studie beeinträchtigen würden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf):

  1. Chronische Atemwegserkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstoffzufuhr erfordert.
  2. Systemische unkontrollierte Infektion, die eine Therapie erfordert (viral, bakteriell oder durch Pilze).
  3. Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
  4. Unkontrollierte GVHD.
• Frühere Malignome mit Ausnahme von früher erfolgreich mit kurativer Absicht behandelten Malignomen und indolenten/schwelenden Malignomen (definiert nach Ermessen des Prüfarztes).
• Schwangere und stillende Mütter (bei allen Frauen im gebärfähigen Alter ist innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich).

• Fruchtbare Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn:

  1. Chirurgisch steril oder ≥ 2 Jahre nach Beginn der Menopause.
  2. Bereitschaft zur Anwendung von zwei zuverlässigen Verhütungsmethoden, einschließlich einer hochwirksamen Verhütungsmethode (Pearl Index <1) und einer zusätzlichen wirksamen (Barriere-) Methode während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach dem Ende der Studienbehandlung.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Venetoclax oder Azacitidin oder Hilfsstoffe eines der Arzneimittel.