Azacitidin i kombination med lavdosis intensitet Venetoclax hos patienter med AML Inkl. Udforskende AML-profilering (LD-VenEx)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke.

• Patienter, der viser sig med en af ​​følgende (undtagen akut promyelocytisk leukæmi).

  1. De novo eller sekundær AML uegnet til standard induktionsterapi
  2. Tilbagefaldende/refraktær AML efter mindst 1 linje af tidligere behandlinger

• Skriftligt informeret samtykke til at deltage i en udforskende forskningsprotokol, herunder biobanking, omfattende AML-profilering (genomics, transcriptomics, proteomics, etc.) og ex vivo lægemiddelfølsomhedstest for at vurdere venetoklax og andre lægemiddelfølsomheder.

  a) Alle patienter behandles med azacitidin+venetoclax uanset ex vivo screeningsresultaterne.

• ECOG præstationsstatus ≤ 2 for patienter ≥ 75 år ELLER ≤ 3 for patienter ≥ 18 til 74 år.
• Leukocyttal < 25 x10E9/l. Brug af hydroxyurinstof er tilladt for at opfylde dette kriterium
• Tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min; bestemt af Cockcroft Gault-formlen.

• Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved

  1. alaninaminotransferase (ALT) ≤ 4,0 × ULN.
  2. bilirubin ≤ 1,5 × ULN.

• Specifikke inklusionskriterier for ældre/uegnede AML-patienter:

  1. ≥ 70 år ELLER

  2. ≥ 18 til 69 år og ikke berettiget til intensiv kemoterapi, der opfylder mindst et af følgende kriterier:

     • Klinisk signifikante komorbiditeter, som afspejlet af mindst 1 af følgende kriterier:

       • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
       • Lungediffusionskapacitet for kulilte (DLCO) ≤ 65 % af forventet.
       • Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≤ 65 % af forventet.
       • Kronisk stabil angina eller kongestiv hjerteinsufficiens kontrolleret med medicin.
       • Alaninaminotransferase (ALT) 3,0-4,0 × ULN.
     • Andre kontraindikationer til antracyklinbehandling (skal dokumenteres).
     • Uønsket risikogenetik (ELN-kriterier) forbundet med dårligt resultat med standard kemoterapi.
     • Patienten afslår intensiv kemoterapi.
     • Sekundær AML efter tidligere sygdomsmodificerende behandling (dvs. HMA/induktionskemoterapi og/eller allogen stamcelletransplantation) af klonale myeloide sygdomme såsom MDS, MDS/MPN eller MPN.

• Specifikke inklusionskriterier for recidiverende AML-patienter:

  1. ≥ 55 år med ikke-CBF AML-tilbagefald ELLER

  2. ≥ 18 år og opfylder mindst et af følgende kriterier:

     • Ikke kandidat til intensiv kemoterapi (se kriterium 8).
     • Tilbagefald efter kemoterapi eller monoterapi med HMA eller allogen stamcelletransplantation. (bemærk: patienter med 4. eller højere tilbagefald er udelukket).
     • Patienten afslår intensiv kemoterapi.
• Specifikke inklusionskriterier for refraktære AML-patienter:

Patienter, som ikke opnår en fuldstændig eller delvis remission efter tidligere monoterapi med HMA eller induktionskemoterapi (mindst 1 cyklus af kemoterapi indeholdende cytarabin eller clofarabin, i kombination med en topoisomerase II-hæmmer (f. antracyklin eller mitoxantron).

Ekskluderingskriterier:

• Akut promyelocytisk leukæmi (APL).
• Patienter med 4. eller højere AML-tilbagefald.
• Leukæmisk celleindhold (blastprocent) i knoglemarv/perifert blod < 10 %.
• ØKOG >3.
• Tidligere venetoclax-behandling for myeloid malignitet.
• AML-patienter med CNS-involvering (bemærk: cerebrospinalvæske eller radiologiske undersøgelser er ikke påkrævet uden klinisk mistanke).
• HIV-infektion eller aktiv hepatitis B-virus (HBV), eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion, der ikke kontrolleres med antiviral medicin med definitionen heraf efter investigatorens skøn.
• Kardiovaskulær invaliditetsstatus for New York Heart Association Klasse ≥ 2. Klasse 2 er defineret som hjertesygdom, hvor patienter er komfortable i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i hjertebanken, træthed, dyspnø eller anginasmerter.

• Evidens for klinisk signifikant(e) tilstand(er), som efter investigators skøn ville påvirke patientens deltagelse i denne undersøgelse negativt (herunder, men ikke begrænset til):

  1. Kronisk luftvejssygdom, der kræver kontinuerlig iltforbrug.
  2. Systemisk ukontrolleret infektion, der kræver behandling (viral, bakteriel eller svampe).
  3. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej.
  4. Ukontrolleret GVHD.
• Tidligere maligniteter med undtagelse af tidligere maligniteter behandlet med succes med helbredende hensigt og indolente/ulmende maligniteter (defineret efter investigators skøn).
• Gravide kvinder og ammende mødre (en negativ graviditetstest er påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder inden for 7 dage før behandlingsstart).

• Fertile mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, medmindre:

  1. Kirurgisk steril eller ≥ 2 år efter overgangsalderens begyndelse.
  2. Er villig til at bruge to pålidelige præventionsmetoder, herunder en meget effektiv præventionsmetode (Pearl Index <1) og en yderligere effektiv (barriere) metode under undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Kendt overfølsomhed over for venetoclax eller azacitidin eller hjælpestoffer af nogen af ​​stofferne.