Azacitidina em combinação com Venetoclax de baixa intensidade em pacientes com LMA Incl. Criação de perfil de AML exploratório (LD-VenEx)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito.

• Pacientes que apresentam um dos seguintes (exceto leucemia promielocítica aguda).

  1. LMA de novo ou secundária inadequada para terapia de indução padrão
  2. LMA recidivante/refratária após pelo menos 1 linha de terapias anteriores

• Consentimento informado por escrito para participar de um protocolo de pesquisa exploratória, incluindo biobanco, perfil abrangente de AML (genômica, transcriptômica, proteômica, etc.) e testes ex vivo de sensibilidade a medicamentos para avaliar venetoclax e outras sensibilidades a medicamentos.

  a) Todos os pacientes são tratados com azacitidina+venetoclax independentemente dos resultados da triagem ex vivo.

• ECOG Performance status ≤ 2 para pacientes ≥ 75 anos de idade OU ≤ 3 para pacientes ≥ 18 a 74 anos de idade.
• Contagem de leucócitos < 25 x10E9/l. O uso de hidroxiureia é permitido para atender a este critério
• Função renal adequada demonstrada por uma depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min; determinada pela fórmula de Cockcroft Gault.

• Função hepática adequada, conforme demonstrado por

  1. alanina aminotransferase (ALT) ≤ 4,0 × LSN.
  2. bilirrubina ≤ 1,5 × LSN.

• Critérios de inclusão específicos para pacientes com LMA idosos/incapazes:

  1. ≥ 70 anos de idade OU

  2. ≥ 18 a 69 anos de idade e inelegível para quimioterapia intensiva que atenda a pelo menos um dos seguintes critérios:

     • Comorbidades clinicamente significativas, refletidas por pelo menos 1 dos seguintes critérios:

       • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.
       • Capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) ≤ 65% do esperado.
       • Volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≤ 65% do esperado.
       • Angina crônica estável ou insuficiência cardíaca congestiva controlada com medicamentos.
       • Alanina aminotransferase (ALT) 3,0-4,0 × ULN.
     • Outra(s) contraindicação(ões) à terapia com antraciclina (devem ser documentadas).
     • Genética de risco adverso (critérios ELN) associada a resultados ruins com quimioterapia padrão.
     • Paciente declina quimioterapia intensiva.
     • LMA secundária após tratamento modificador da doença anterior (ou seja, HMA/quimioterapia de indução e/ou transplante alogênico de células-tronco) de doenças mielóides clonais, como MDS, MDS/MPN ou MPN.

• Critérios de inclusão específicos para pacientes com LMA recidivante:

  1. ≥ 55 anos de idade com recidiva de LMA não CBF OU

  2. ≥ 18 anos de idade e preenchendo pelo menos um dos seguintes critérios:

     • Não candidato a quimioterapia intensiva (ver critério 8).
     • Recidiva após quimioterapia, ou monoterapia com HMA, ou transplante alogênico de células-tronco. (nota: pacientes com 4ª ou mais recidivas são excluídos).
     • Paciente declina quimioterapia intensiva.
• Critérios de inclusão específicos para pacientes com LMA refratária:

Pacientes que não obtiveram remissão completa ou parcial após monoterapia anterior com HMA ou quimioterapia de indução (pelo menos 1 ciclo de quimioterapia contendo citarabina ou clofarabina, em combinação com um inibidor da topoisomerase II (p. antraciclina ou mitoxantrona).

Critério de exclusão:

• Leucemia promielocítica aguda (LPA).
• Pacientes com 4ª ou mais recidivas de LMA.
• Conteúdo de células leucêmicas (percentual de blastos) na medula óssea/sangue periférico < 10%.
• ECOG >3.
• Tratamento prévio com venetoclax para malignidade mieloide.
• Pacientes com LMA com envolvimento do SNC (observação: líquido cefalorraquidiano ou exames radiológicos não são necessários sem suspeita clínica).
• Infecção por HIV ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) que não é controlada com medicação antiviral com a definição aqui a critério do investigador.
• Status de incapacidade cardiovascular da classe ≥ 2 da New York Heart Association. A classe 2 é definida como doença cardíaca na qual os pacientes ficam confortáveis ​​em repouso, mas a atividade física comum resulta em palpitações, fadiga, dispneia ou dor anginosa.

• Evidência de condição(ões) clinicamente significativa(s), que, a critério do investigador, afetaria adversamente a participação do paciente neste estudo (incluindo, entre outros):

  1. Doença respiratória crônica que requer uso contínuo de oxigênio.
  2. Infecção sistêmica descontrolada que requer terapia (viral, bacteriana ou fúngica).
  3. Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.
  4. GVHD não controlado.
• Malignidades anteriores, com exceção de malignidades anteriores tratadas com sucesso com intenção curativa e malignidades indolentes/latentes (definidas a critério do investigador).
• Mulheres grávidas e lactantes (é necessário um teste de gravidez negativo para todas as mulheres com potencial para engravidar até 7 dias antes do início do tratamento).

• Homens ou mulheres férteis em idade fértil, a menos que:

  1. Cirurgicamente estéril ou ≥ 2 anos após o início da menopausa.
  2. Disposto a usar dois métodos de contracepção confiáveis, incluindo um método contraceptivo altamente eficaz (Índice de Pearl <1) e um método adicional eficaz (barreira) durante o tratamento do estudo e por 3 meses após o final do tratamento do estudo.
• Hipersensibilidade conhecida a venetoclax ou azacitidina ou excipientes de qualquer uma das drogas.