Studie fáze I ZN-c3 a bevacizumabu ± Pembrolizumabu u metastatických CCNE1 amplifikovaných a TP53 mutantních pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzené metastatické solidní nádory obsahující amplifikaci CCNE1 a mutaci TP53 předem identifikovanou v laboratoři certifikované Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA), buď refrakterní na standardní terapii, nebo pro které neexistuje účinná standardní terapie, která zvyšuje přežití po dobu alespoň 3 měsíců je k dispozici, nebo odmítli standardní péči.
2. Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
3. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.

4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.

   Přiměřené funkce orgánů, jak je definováno níže:

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /μL. Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl. Krevní destičky ≥ 100 000 /μL. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); nebo celkový bilirubin < 3,0 x ULN s přímým bilirubinem ≤ ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.

   ALT ≤ 3 ULN nebo ≤ 5 ULN, pokud jaterní metastázy přetrvávají. Sérový albumin ≥ 3 g/dl. Analýza moči ≤ 1 proteinurie nebo poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin.

   PT/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 laboratorní ULN, pokud není na terapeutické antikoagulaci.

   Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min metodou Cockcroft-Gault* nebo 24hodinovým sběrem moči.

   * CrCl = (140 let) x (hmotnost/kg) x Fa / (72 x sérový kreatinin mg/dl). a kde F= 0,85 pro ženy a F=1 pro muže

5. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby (C1D1) a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie před první dávkou a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce (nebo déle podle místních požadavků). Pacientky se nepovažují za pacientky ve fertilním věku, pokud jsou postmenopauzální (bez menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny) nebo trvale sterilní (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie). Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se zdrží nebo budou používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) a vyhněte se darování spermatu po dobu trvání studie a 6 měsíců po ukončení léčby.
6. Schopnost číst a plně porozumět požadavkům studie, ochota vyhovět všem návštěvám a hodnocením ve studii a ochota a schopnost podepsat dokument o písemném informovaném souhlasu (ICD) schválený institucionálním kontrolním výborem (IRB). Pacienti s narušenou schopností rozhodování (IDMC) musí mít blízkého pečovatele nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR).
7. Jakékoli předchozí paliativní ozařování musí být dokončeno alespoň 14 dní před zahájením podávání studovaných léků a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli akutních nežádoucích účinků před zahájením studijní léčby (radioterapie pro rozšířené pole do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem během 2 týdny).

8. Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 milisekund (ms) pro muže a ≤ 480 ms pro ženy na EKG provedeném v klidu během screeningu.

   Poznámka: Pacienti s atrioventrikulárním kardiostimulátorem nebo jiným onemocněním (např. blokáda pravého raménka), které činí měření QT neplatným, jsou výjimkou a toto kritérium neplatí.

9. Schopnost užívat perorální léky bez anamnézy malabsorpce nebo jiného chronického gastrointestinálního onemocnění nebo jiných stavů, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci studovaných látek. Poznámka: Pacient nemusí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG) nebo nemusí dostávat celkovou parenterální výživu (TPN).
10. Poskytnutí archivního tkáňového bloku nebo 10 sklíček zalitých do parafínu (FFPE) nebo čerstvé biopsie nádoru.
11. Předchozí léčba inhibicí VEGF nebo imunoterapie je povolena. Ale předchozí léčba inhibicí kinázy Wee1 není povolena.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli léčba specificky pro systémovou kontrolu nádoru podaná během 3 týdnů před zahájením léčby; do 2 týdnů, pokud byly cytotoxické látky podávány týdně, do 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C; do 5 poločasů u cílených látek s poločasy a farmakodynamickými účinky trvajícími < 5 dnů; nebo selhání zotavení z toxických účinků jakékoli předchozí terapie. Lék, který nezískal regulační schválení pro žádnou indikaci během 14 nebo 21 dnů od léčby nemyelosupresivním nebo myelosupresivním prostředkem: pacienti se musí zotavit z předchozí léčby rakoviny a jsou připraveni pokračovat v další léčbě rakoviny.

2. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   • probíhající nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik
   • symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association)
   • anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zařazením do studie
   • léze zasahující nebo obalující jakékoli velké krevní cévy a kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
   • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
   • anamnéza nebo současný důkaz nekontrolované ventrikulární arytmie
   • vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo jakákoli známá anamnéza torsade de pointes nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti
   • klinicky významné krvácení nebo aktivní žaludeční nebo duodenální vřed
   • chronická průjmová onemocnění považovaná za klinicky významná
   • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby nebo jakékoli gastrointestinální poruchy spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle.
   • jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.

   Poznámka: Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulační léčby (viz vylučovací kritérium č. 6) alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby .

3. Nevyřešená klinicky významná toxicita 1. nebo vyššího stupně z předchozí terapie.
4. Anamnéza alergických reakcí na studované léky nebo jakoukoli složku produktů.
5. Přítomnost dalších aktivních invazivních rakovin, které nenesou amplifikaci CCNE1 a mutaci TP53 a vyžadují aktivní léčbu jinou než hormonální.
6. Bez zotavení po velkém chirurgickém zákroku nebo významném traumatickém poranění (tj. stále potřebující další chirurgickou nebo lékařskou péči pro tyto problémy): velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení léčby nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění portu-a-cath nebo jiného centrálního žilního vstupu není vyžadována žádná čekací doba. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
7. V současné době dostáváte zkoušený lék v klinickém hodnocení nebo se účastníte jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, který není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií. Pokud je pacient v současné době zařazen do klinického hodnocení zahrnujícího neschválené použití terapeutického zařízení pro kontrolu rakoviny, pak je ke stanovení způsobilosti vyžadována dohoda se zkoušejícím a zadavatelem.
8. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na, následující: Bacille Calmette-Guérin vakcína, spalničky, příušnice, vzteklina, zarděnky, vakcína proti tyfu, plané neštovice/zoster a žlutá zimnice. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
9. Přijímané silné inhibitory a induktory a citlivé substráty CYP3A4, stejně jako silné a středně silné inhibitory p-glykoproteinu (P-gp) (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -tablet-lékové interakce-substráty-inhibitory-a-induktory), které nelze přerušit do 2 týdnů od zahájení studijní terapie, vyřazeny během studie do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
10. Symptomatické primární nádory nebo metastázy v mozku a/nebo centrálním nervovém systému, které nejsou kontrolovány antiepileptiky a/nebo vyžadují steroidy v dávce prednisonu > 10 mg/den nebo ekvivalentu.
11. Důkazy o leptomeningeální nebo lymfangitické karcinomatóze.
12. Anamnéza jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná a vyžaduje aktivní intervenci s výjimkou hormonální terapie.
13. Kojení nebo těhotenství.

14. Virus lidské imunodeficience vyžadující léčbu HAART kvůli neznámým lékovým interakcím nebo má známou anamnézu aktivní hepatitidy B nebo C. Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C v anamnéze jsou však způsobilí, pokud je jejich hepatitida dobře kontrolována. Screeningové testy na HIV, HBV a HCB nejsou povinné.

    Jednotlivci nesmí splňovat tato další kritéria, pokud se účastní studie, aby dostali kombinovaný režim založený na pembrolizumabu:

15. Současná imunosupresivní léčba nebo steroidy (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalent).

16. Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně, ale bez omezení, zánětlivého onemocnění střev, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, syndromu Guillain-Barrého, roztroušené sklerózy nebo glomerulonitidy , která vyžaduje systémovou terapii v posledních 2 letech.

    Poznámka: Nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií, hypotyreózou na stabilní hormonální substituci, kontrolovaným astmatem, diabetem typu I, Gravesovou chorobou nebo Hashimotovou chorobou.

17. Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích účinků stupně ≥ 3 při předchozí imunoterapii. Poznámka: Pacienti s adekvátně léčenou kožní vyrážkou jinou než Steven-Johnson, toxická epidermální nekrolýza jiných závažných forem dermatitidy; nebo substituční terapie endokrinopatií, nejsou vyloučeny.
18. Intersticiální plicní onemocnění nebo (neinfekční) pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
19. Anamnéza alergické reakce stupně ≥ 3 na léčbu monoklonální protilátkou.
20. Anti-PD-(L)1 naivní pacienti.