Fase I undersøgelse af ZN-c3 og Bevacizumab ± Pembrolizumab i metastatiske CCNE1 amplificerede og TP53 mutante solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk bekræftede metastatiske solide tumorer, der huser CCNE1-amplifikation og TP53-mutation, præ-identificeret i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium, enten refraktære over for standardterapi eller for hvilke ingen effektiv standardterapi, der øger overlevelsen i mindst 3 måneder er tilgængelig, eller de afslog standardbehandling.
2. Målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.
3. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

   Tilstrækkelige organfunktioner som defineret nedenfor:

   Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 /μL. Hæmoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL. Blodplader ≥ 100.000 /μL. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); eller total bilirubin < 3,0 x ULN med direkte bilirubin ≤ ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.

   ALT ≤ 3 ULN eller ≤ 5 ULN, hvis levermetastaser varer ved. Serumalbumin ≥ 3 g/dL. Urinalyse ≤ 1 proteinuri eller urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g.

   PT/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 laboratoriets ULN, hvis ikke på terapeutisk antikoagulering.

   Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-metoden* eller 24-timers urinopsamling.

   * CrCl = (140-alder) x (vægt/kg) x Fa / (72 x serumkreatinin mg/dL). a hvor F= 0,85 for kvinder og F=1 for mænd

5. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen (C1D1), og skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsen før den første dosis og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis (eller længere baseret på lokale krav). Kvindelige patienter anses ikke for at være i den fødedygtige alder, hvis de er postmenopausale (ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag) eller permanent sterile (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi). Mandlige patienter skal acceptere at afstå fra eller bruge barriereprævention (dvs. kondomer), og undgå sæddonation i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter behandlingens ophør.
6. Evne til at læse og fuldt ud forstå kravene til forsøget, villighed til at overholde alle forsøgsbesøg og vurderinger og vilje og evne til at underskrive et institutionelt revisionsnævn (IRB)-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (ICD). Patienter med nedsat beslutningsevne (IDMC) skal have en tæt behandler eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR).
7. Enhver tidligere palliativ stråling skal være afsluttet mindst 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, og patienter skal være kommet sig over eventuelle akutte bivirkninger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (radioterapi for udvidet felt inden for 4 uger eller begrænset feltstrålebehandling inden for 2 uger).

8. Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 millisekunder (ms) for mænd og ≤ 480 ms for kvinder på EKG udført i hvile under screening.

   Bemærk: Patienter med en atrioventrikulær pacemaker eller anden tilstand (f.eks. højre grenblok), der gør QT-målingen ugyldig, er en undtagelse, og dette kriterium gælder ikke.

9. Evne til at tage oral medicin uden sygehistorie med malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller andre tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af undersøgelsesmidlerne. Bemærk: Patienten har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN).
10. Tilvejebringelse af en arkivvævsblok eller 10 formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) objektglas eller frisk tumorbiopsi.
11. Forudgående behandling med VEGF-hæmning eller immunterapi er tilladt. Men forudgående behandling med Wee1 kinasehæmning er ikke tilladt.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver behandling specifikt til systemisk tumorkontrol givet inden for 3 uger før påbegyndelse af behandlingen; inden for 2 uger, hvis cytotoksiske midler blev givet ugentligt, inden for 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C; inden for 5 halveringstider for målrettede midler med halveringstider og farmakodynamiske virkninger, der varer < 5 dage; eller manglende genopretning efter toksiske virkninger af nogen tidligere behandling. Et lægemiddel, der ikke har modtaget myndighedsgodkendelse til nogen indikation inden for 14 eller 21 dage efter behandling for henholdsvis et ikke-myelosuppressivt eller myelosuppressivt middel: patienter skal komme sig efter tidligere kræftbehandling og er klar til at fortsætte med yderligere kræftbehandling.

2. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   • igangværende eller aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika
   • symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV)
   • anamnese med myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før studieoptagelse
   • læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar og kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
   • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling
   • historie eller aktuelle tegn på ukontrolleret ventrikulær arytmi
   • medfødt lang QT-syndrom, eller enhver kendt historie med torsade de pointes, eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død
   • klinisk signifikant blødning eller aktivt mavesår eller duodenalsår
   • kroniske diarrésygdomme, der anses for at være klinisk signifikante
   • Abdominal fistel, mave-tarm-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller eventuelle gastrointestinale lidelser forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse.
   • andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med deltagelse i undersøgelsen, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.

   Bemærk: Forsøgspersoner med en diagnose af tilfældig, subsegmental lungeemboli eller dyb venetrombose er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium #6) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen .

3. Uafklaret klinisk signifikant grad 1 eller højere toksicitet fra tidligere behandling.
4. Anamnese med allergiske reaktioner på undersøgelsesmedicinen eller enhver komponent i produkterne.
5. Tilstedeværelse af andre aktive invasive kræftformer, der ikke rummer CCNE1-amplifikation og TP53-mutation og kræver aktiv behandling ud over hormonbehandling.
6. Ikke at være kommet sig over et større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (dvs. stadig behov for yderligere kirurgisk eller medicinsk behandling for disse problemer): større kirurgiske indgreb ≤ 28 dage efter behandlingsstart eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage. Der kræves ingen ventetid efter placering af port-a-cath eller anden central venøs adgang. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
7. Modtager i øjeblikket et forsøgslægemiddel i et klinisk forsøg eller deltager i enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse. Hvis en patient i øjeblikket er tilmeldt et klinisk forsøg, der involverer ikke-godkendt brug af et terapeutisk udstyr til kræftkontrol, skal der aftales med investigator og sponsor for at fastslå berettigelse.
8. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: Bacille Calmette-Guérin-vaccine, mæslinger, fåresyge, rabies, røde hunde, tyfusvaccine, skoldkopper/zoster og gul feber. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
9. Modtaget stærke hæmmere og inducere og følsomme substrater af CYP3A4, samt stærke og moderate p-glycoprotein (P-gp) hæmmere (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -lægemiddel-interaktionstabel-substrater-hæmmere-og-inducere), som ikke kan seponeres inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesterapi, tilbageholdt under undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Symptomatiske primære tumorer eller metastaser i hjernen og/eller centralnervesystemet, som er ukontrollerede med antiepileptika og/eller kræver steroider i en dosis af prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende.
11. Tegn på leptomeningeal eller lymfangitisk karcinomatose.
12. En historie med en anden primær malignitet, som i øjeblikket er klinisk signifikant, der kræver aktiv intervention bortset fra hormonbehandling.
13. Amning eller graviditet.

14. Human immundefektvirus, der kræver HAART-behandling på grund af ukendte lægemiddel-interaktioner eller har kendt historie med aktiv hepatitis B eller C. Patienter med en historie med aktiv hepatitis B eller C er imidlertid berettigede, hvis deres hepatitis er velkontrolleret. Screeningstests for HIV, HBV og HCB er ikke obligatoriske.

    Individer må ikke opfylde disse yderligere kriterier, hvis de deltager i undersøgelsen for at modtage det pembrolizumab-baserede kombinationsregime:

15. Samtidig immunsuppressiv behandling eller steroid (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende).

16. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré sklerose eller glomeroneulitis syndrom, , som kræver systemisk terapi i de seneste 2 år.

    Bemærk: Patienter med vitiligo, forsvundet astma/atopi hos børn, hypothyroidisme på stabil hormonsubstitution, kontrolleret astma, Type I diabetes, Graves' sygdom eller Hashimotos sygdom er ikke udelukket.

17. Anamnese med grad ≥ 3 immunrelaterede bivirkninger med tidligere immunterapi. Bemærk: Patienter med tilstrækkeligt behandlet hududslæt bortset fra Steven-Johnson, toksisk epidermal nekrolyse af andre alvorlige former for dermatitis; eller erstatningsterapi for endokrinopatier, er ikke udelukket.
18. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis.
19. Anamnese med grad ≥ 3 allergisk reaktion på behandling med et monoklonalt antistof.
20. Anti-PD-(L)1-naive patienter.