Fase I-studie av ZN-c3 og Bevacizumab ± Pembrolizumab i metastatiske CCNE1-amplifiserte og TP53-mutante solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk bekreftede metastatiske solide svulster som huser CCNE1-amplifikasjon og TP53-mutasjon forhåndsidentifisert i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium, enten motstandsdyktig mot standardbehandling eller for hvilke ingen effektiv standardbehandling som øker overlevelsen i minst 3 måneder er tilgjengelig, eller de avslo standardbehandlingsterapi.
2. Målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1.
3. Mann eller kvinne i alderen ≥18 år.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.

   Tilstrekkelige organfunksjoner som definert nedenfor:

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 /μL. Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL. Blodplater ≥ 100 000 /μL. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN); eller total bilirubin < 3,0 x ULN med direkte bilirubin ≤ ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.

   ALT ≤ 3 ULN eller ≤ 5 ULN hvis levermetastaser vedvarer. Serumalbumin ≥ 3 g/dL. Urinalyse ≤ 1 proteinuri, eller urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g.

   PT/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 laboratoriets ULN hvis ikke på terapeutisk antikoagulasjon.

   Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-metoden* eller 24-timers urinsamling.

   * CrCl = (140-alder) x (vekt/kg) x Fa / (72 x serumkreatinin mg/dL). a hvor F=0,85 for kvinner og F=1 for menn

5. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart (C1D1), og må godta å bruke effektiv prevensjon under studien før den første dosen og i minst 6 måneder etter siste dose (eller lenger basert på lokale krav). Kvinnelige pasienter anses ikke å være i fertil alder dersom de er postmenopausale (ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak) eller permanent sterile (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi). Mannlige pasienter må godta å avstå eller bruke barriereprevensjon (dvs. kondomer), og unngå sæddonasjon i løpet av studien og i 6 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
6. Evne til å lese og fullt ut forstå kravene til rettssaken, vilje til å etterkomme alle prøvebesøk og vurderinger, og vilje og evne til å signere et institusjonelt revisjonsstyre (IRB)-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (ICD). Pasienter med nedsatt beslutningsevne (IDMC) må ha en nær omsorgsperson eller juridisk autorisert representant (LAR).
7. Eventuell tidligere palliativ stråling må være fullført minst 14 dager før oppstart av studiemedikamenter, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle akutte bivirkninger før studiebehandlingen starter (radioterapi for utvidet felt innen 4 uker eller begrenset feltstrålebehandling innen 2 uker).

8. Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 millisekunder (ms) for menn og ≤ 480 ms for kvinner på EKG utført i hvile under screening.

   Merk: Pasienter med en atrioventrikulær pacemaker eller annen tilstand (for eksempel høyre grenblokk) som gjør QT-målingen ugyldig, er et unntak og dette kriteriet gjelder ikke.

9. Evne til å ta orale medisiner uten sykehistorie med malabsorpsjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom, eller andre tilstander som kan hemme etterlevelse og/eller absorpsjon av studiemidlene. Merk: Pasienten har kanskje ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller får total parenteral ernæring (TPN).
10. Tilveiebringelse av en arkivvevsblokk, eller 10 formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) objektglass, eller fersk tumorbiopsi.
11. Tidligere behandling med VEGF-hemming eller immunterapi er tillatt. Men tidligere behandling med Wee1 kinasehemming er ikke tillatt.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver behandling spesifikt for systemisk tumorkontroll gitt innen 3 uker før behandlingsstart; innen 2 uker hvis cellegift ble gitt ukentlig, innen 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C; innen 5 halveringstider for målrettede midler med halveringstid og farmakodynamiske effekter som varer < 5 dager; eller unnlatelse av å komme seg etter toksiske effekter av tidligere behandling. Et legemiddel som ikke har mottatt myndighetsgodkjenning for noen indikasjon innen 14 eller 21 dager etter behandling for henholdsvis et ikke-myelosuppressivt eller myelosuppressivt middel: pasienter må komme seg etter tidligere kreftbehandling, og er klare til å fortsette med videre kreftbehandling.

2. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   • pågående eller aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika
   • symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV)
   • historie med hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før studieregistrering
   • lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodkar og kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
   • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
   • historie eller nåværende bevis på ukontrollert ventrikulær arytmi
   • medfødt lang QT-syndrom, eller en kjent historie med torsade de pointes, eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død
   • klinisk signifikant blødning eller aktivt magesår eller duodenalsår
   • kroniske diarésykdommer som anses å være klinisk signifikante
   • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen, eller eventuelle gastrointestinale lidelser assosiert med høy risiko for perforasjon eller fisteldannelse.
   • annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og etter etterforskerens vurdering vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.

   Merk: Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmentell lungeemboli eller dyp venetrombose er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #6) i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen .

3. Uløst klinisk signifikant grad 1 eller høyere toksisitet fra tidligere behandling.
4. Anamnese med allergiske reaksjoner på studiemedikamentene, eller en hvilken som helst komponent i produktene.
5. Tilstedeværelse av andre aktive invasive kreftformer som ikke inneholder CCNE1-amplifikasjon og TP53-mutasjon og krever aktiv behandling annet enn hormonbehandling.
6. Å ikke ha kommet seg etter en større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (dvs. fortsatt trenger ytterligere kirurgisk eller medisinsk behandling for disse problemene): større kirurgiske prosedyrer ≤ 28 dager etter behandlingsstart, eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤ 7 dager. Ingen ventetid kreves etter plassering av port-a-cath eller annen sentral venøs tilgang. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
7. Mottar for tiden et undersøkelsesmiddel i en klinisk utprøving eller deltar i noen annen type medisinsk forskning som vurderes å ikke være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien. Hvis en pasient for øyeblikket er registrert i en klinisk utprøving som involverer ikke-godkjent bruk av et terapeutisk utstyr for kreftkontroll, kreves det en avtale med etterforskeren og sponsoren for å fastslå kvalifisering.
8. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: Bacille Calmette-Guérin-vaksine, meslinger, kusma, rabies, røde hunder, tyfusvaksine, varicella/zoster og gul feber. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
9. Mottok sterke hemmere og induktorer og sensitive substrater av CYP3A4, samt sterke og moderate p-glykoprotein (P-gp) hemmere (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -medikament-interaksjonstabell-substrater-hemmere-og-induktorer), som ikke kan seponeres innen 2 uker etter oppstart av studieterapi, tilbakeholdt under studien inntil 2 uker etter siste dose av studiemedikament.
10. Symptomatiske primære svulster eller metastaser i hjernen og/eller sentralnervesystemet som er ukontrollert med antiepileptika og/eller krever steroider i en dose prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende.
11. Bevis på leptomeningeal eller lymfangitisk karsinomatose.
12. En historie med en annen primær malignitet som for tiden er klinisk signifikant, som krever aktiv intervensjon bortsett fra hormonbehandling.
13. Amming eller graviditet.

14. Humant immunsviktvirus som krever HAART-behandling på grunn av ukjente legemiddelinteraksjoner eller har kjent historie med aktiv hepatitt B eller C. Pasienter med aktiv hepatitt B eller C i anamnesen er imidlertid kvalifisert dersom hepatitten deres er godt kontrollert. Screeningtester for HIV, HBV og HCB er ikke obligatorisk.

    Enkeltpersoner må ikke oppfylle disse tilleggskriteriene hvis de deltar i studien for å motta det pembrolizumab-baserte kombinasjonsregimet:

15. Samtidig immunsuppressiv behandling eller steroid (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende).

16. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, inflammatorisk tarmsykdom, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré sklerose eller glomeroneulitis syndrom, , som krever systemisk terapi de siste 2 årene.

    Merk: Pasienter med vitiligo, forsvunnet astma/atopi hos barn, hypotyreose ved stabil hormonerstatning, kontrollert astma, type I diabetes, Graves sykdom eller Hashimotos sykdom, er ikke ekskludert.

17. Anamnese med grad ≥ 3 immunrelaterte bivirkninger med tidligere immunterapi. Merk: Pasienter med tilstrekkelig behandlet hudutslett annet enn Steven-Johnson, toksisk epidermal nekrolyse av andre alvorlige former for dermatitt; eller erstatningsterapi for endokrinopatier, er ikke utelukket.
18. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller (ikke-smittsom) pneumonitt som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
19. Anamnese med grad ≥ 3 allergisk reaksjon på behandling med et monoklonalt antistoff.
20. Anti-PD-(L)1-naive pasienter.