Estudo de Fase I de ZN-c3 e Bevacizumab ± Pembrolizumab em Tumores Sólidos Amplificados CCNE1 Metastáticos e Mutantes TP53

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter tumores sólidos metastáticos confirmados histologicamente com amplificação CCNE1 e mutação TP53 pré-identificada em um laboratório certificado por Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA), refratários à terapia padrão ou para os quais nenhuma terapia padrão eficaz que aumente a sobrevida por pelo menos 3 meses está disponível, ou eles recusaram a terapia padrão de cuidados.
2. Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
3. Homem ou mulher com idade ≥18 anos.

4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

   Funções adequadas dos órgãos, conforme definido abaixo:

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /μL. Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL. Plaquetas ≥ 100.000 /μL. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); ou bilirrubina total < 3,0 x LSN com bilirrubina direta ≤ LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.

   ALT ≤ 3 LSN ou ≤ 5 LSN se as metástases hepáticas persistirem. Albumina sérica ≥ 3 g/dL. Urinálise ≤ 1 proteinúria ou relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g.

   PT/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 o LSN laboratorial se não estiver em anticoagulação terapêutica.

   Depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 mL/min pelo método de Cockcroft-Gault* ou coleta de urina de 24 horas.

   * CrCl = (140-idade) x (peso/kg) x Fa / (72 x creatinina sérica mg/dL). a onde F= 0,85 para mulheres e F=1 para homens

5. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da terapia (C1D1) e devem concordar em usar controle de natalidade eficaz durante o estudo antes da primeira dose e por pelo menos 6 meses após a última dose (ou mais com base nos requisitos locais). Pacientes do sexo feminino não são consideradas em idade fértil se estiverem na pós-menopausa (sem menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa) ou permanentemente estéreis (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral). Os pacientes do sexo masculino devem concordar em se abster ou usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) e evitar a doação de esperma durante o estudo e por 6 meses após o término do tratamento.
6. Capacidade de ler e entender totalmente os requisitos do estudo, disposição para cumprir todas as visitas e avaliações do estudo e disposição e capacidade de assinar um documento de consentimento informado (CID) aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB). Pacientes com Capacidade de Decisão Prejudicada (IDMC) devem ter um cuidador próximo ou Representante Legal Autorizado (LAR).
7. Qualquer radiação paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 14 dias antes do início dos medicamentos do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo (radioterapia para campo estendido dentro de 4 semanas ou radioterapia de campo limitado dentro de 2 semanas).

8. Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 milissegundos (ms) para homens e ≤ 480 ms para mulheres no ECG conduzido em repouso durante a Triagem.

   Nota: Pacientes com marcapasso atrioventricular ou outra condição (por exemplo, bloqueio de ramo direito) que torna a medição de QT inválida são uma exceção e este critério não se aplica.

9. Capacidade de tomar medicamentos orais sem histórico médico de má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica ou outras condições que possam dificultar a adesão e/ou absorção dos agentes do estudo. Nota: O paciente pode não ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) ou receber nutrição parenteral total (TPN).
10. Fornecimento de um bloco de tecido de arquivo, ou 10 lâminas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), ou biópsia de tumor fresco.
11. O tratamento prévio com inibição de VEGF ou imunoterapia é permitido. Mas o tratamento prévio com inibição da quinase Wee1 não é permitido.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento específico para controle de tumor sistêmico administrado dentro de 3 semanas antes do início da terapia; dentro de 2 semanas se agentes citotóxicos foram administrados semanalmente, dentro de 6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C; dentro de 5 meias-vidas para agentes-alvo com meias-vidas e efeitos farmacodinâmicos durando < 5 dias; ou falha na recuperação dos efeitos tóxicos de qualquer terapia anterior. Um medicamento que não recebeu aprovação regulatória para qualquer indicação dentro de 14 ou 21 dias de tratamento para um agente não mielossupressor ou mielossupressor, respectivamente: os pacientes devem se recuperar da terapia anterior contra o câncer e estão prontos para prosseguir com a terapia adicional contra o câncer.

2. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

   • infecção contínua ou ativa que requer antibióticos intravenosos
   • insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III ou IV da New York Heart Association)
   • história de infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
   • lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante e lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
   • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
   • história ou evidência atual de arritmia ventricular descontrolada
   • síndrome do QT longo congênito, ou qualquer história conhecida de torsade de pointes, ou história familiar de morte súbita inexplicável
   • sangramento clinicamente significativo ou úlcera gástrica ou duodenal ativa
   • doenças diarréicas crônicas consideradas clinicamente significativas
   • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou quaisquer distúrbios gastrointestinais associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula.
   • outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e que, a critério do investigador, tornaria o paciente inadequado para participar deste estudo.

   Observação: Indivíduos com diagnóstico de embolia pulmonar subsegmentar incidental ou trombose venosa profunda são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão nº 6) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo .

3. Toxicidade clinicamente significativa não resolvida de Grau 1 ou superior de terapia anterior.
4. Histórico de reações alérgicas aos medicamentos do estudo ou a qualquer componente dos produtos.
5. Presença de outros cânceres invasivos ativos que não abrigam amplificação CCNE1 e mutação TP53 e requerem tratamento ativo diferente da terapia hormonal.
6. Não ter se recuperado de um grande procedimento cirúrgico ou lesão traumática significativa (ou seja, ainda necessitando de cuidados cirúrgicos ou médicos adicionais para esses problemas): grandes procedimentos cirúrgicos ≤ 28 dias após o início do tratamento ou pequenos procedimentos cirúrgicos ≤ 7 dias. Nenhum período de espera é necessário após a colocação de port-a-cath ou outro acesso venoso central. Os indivíduos devem ter cicatrizado completamente a ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
7. Atualmente recebendo um medicamento experimental em um ensaio clínico ou participando de qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou medicamente com este estudo. Se um paciente estiver atualmente inscrito em um estudo clínico envolvendo o uso não aprovado de um dispositivo terapêutico para controle do câncer, será necessário um acordo com o investigador e o patrocinador para estabelecer a elegibilidade.
8. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: vacina Bacille Calmette-Guérin, sarampo, caxumba, raiva, rubéola, vacina contra febre tifoide, varicela/zóster e febre amarela. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
9. Recebeu fortes inibidores e indutores e substratos sensíveis do CYP3A4, bem como inibidores fortes e moderados da p-glicoproteína (P-gp) (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -interações medicamentosas-mesa-substratos-inibidores-e-indutores), que não podem ser descontinuados dentro de 2 semanas após o início da terapia do estudo, retido durante o estudo até 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
10. Tumores primários sintomáticos ou metástases no cérebro e/ou sistema nervoso central que não são controlados com antiepilépticos e/ou requerem esteroides em dose de prednisona > 10 mg/dia ou equivalente.
11. Evidência de carcinomatose leptomeníngea ou linfangítica.
12. Uma história de outra malignidade primária que atualmente é clinicamente significativa, exigindo intervenção ativa, exceto para terapia hormonal.
13. Lactação ou gravidez.

14. Vírus da imunodeficiência humana que requer tratamento HAART devido a interações medicamentosas desconhecidas ou história conhecida de hepatite B ou C ativa. No entanto, pacientes com histórico de hepatite B ou C ativa são elegíveis se a hepatite estiver bem controlada. Testes de triagem para HIV, HBV e HCB não são obrigatórios.

    Os indivíduos não devem atender a esses critérios adicionais se participarem do estudo para receber o regime de combinação à base de pembrolizumabe:

15. Terapia imunossupressora concomitante ou esteroide (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).

16. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite , que requer terapia sistêmica nos últimos 2 anos.

    Observação: Pacientes com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, hipotireoidismo em reposição hormonal estável, asma controlada, diabetes tipo I, doença de Graves ou doença de Hashimoto não são excluídos.

17. História de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau ≥ 3 com imunoterapia anterior. Nota: Pacientes com erupções cutâneas adequadamente tratadas além de Steven-Johnson, necrólise epidérmica tóxica de outras formas graves de dermatite; ou terapia de reposição para endocrinopatias, não são excluídos.
18. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual.
19. História de reação alérgica de grau ≥ 3 ao tratamento com um anticorpo monoclonal.
20. Pacientes virgens de anti-PD-(L)1.