Vaiheen I tutkimus ZN-c3:sta ja bevasitsumabista ± pembrolitsumabista metastaattisissa CCNE1-amplifioiduissa ja TP53-mutanteissa kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettuja metastaattisia kiinteitä kasvaimia, joissa on CCNE1-amplifikaatio ja TP53-mutaatio, jotka on ennalta tunnistettu Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa. Ne ovat joko kestäviä standardihoidolle tai joille ei ole tehokasta, eloonjäämistä lisäävää standardihoitoa vähintään 3 kuukauden ajan. on saatavilla tai he kieltäytyivät hoitohoidon tasosta.
2. Mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereissä (RECIST) 1.1.
3. Mies tai nainen iältään ≥18 vuotta.

4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1.

   Riittävät elinten toiminnot, kuten alla on määritelty:

   Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 /μL. Hemoglobiini (Hb) ≥ 8 g/dl. Verihiutaleet ≥ 100 000 /μl. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN); tai kokonaisbilirubiini < 3,0 x ULN ja suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.

   ALAT ≤ 3 ULN tai ≤ 5 ULN, jos maksametastaasit jatkuvat. Seerumin albumiini ≥ 3 g/dl. Virtsaanalyysi ≤ 1 proteinuria tai virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g.

   PT/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 laboratorion ULN, jos ei käytetä terapeuttista antikoagulaatiota.

   Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä* tai 24 tunnin virtsankeruu.

   * CrCl = (140-ikä) x (paino/kg) x Fa / (72 x seerumin kreatiniini mg/dl). a jossa F = 0,85 naisilla ja F = 1 miehillä

5. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista (C1D1), ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ennen ensimmäistä annosta ja vähintään 6 kuukauden ajan. viimeisen annoksen jälkeen (tai pidempään paikallisten vaatimusten mukaan). Naispotilaita ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he ovat postmenopausaalisia (ei kuukautisia 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä) tai pysyvästi steriilejä (kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto). Miespotilaiden on suostuttava pidättäytymisestä tai käyttämään esteehkäisyä (esim. kondomit) ja vältä siittiöiden luovuttamista tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
6. Kyky lukea ja ymmärtää täysin kokeen vaatimukset, halu noudattaa kaikkia koekäyntejä ja arviointeja sekä halu ja kyky allekirjoittaa institutionaalisen arviointilautakunnan (IRB) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (ICD). Potilailla, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), on oltava lähihoitaja tai laillisesti valtuutettu edustaja (LAR).
7. Kaikki aiemmat palliatiiviset sädehoidot on täytynyt saada loppuun vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista akuuteista haittavaikutuksista ennen tutkimushoidon aloittamista (sädehoitoa pidennetyssä kentässä 4 viikon sisällä tai rajoitettua kenttäsädehoitoa 2 viikkoa).

8. Friderician korjattu QT-aika (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 millisekuntia (ms) miehillä ja ≤ 480 ms naisilla EKG:ssä, joka suoritettiin levossa seulonnan aikana.

   Huomautus: Potilaat, joilla on atrioventrikulaarinen tahdistin tai jokin muu sairaus (esimerkiksi oikeanpuoleinen haarakatkos), joka tekee QT-mittauksesta virheellisen, ovat poikkeus, eikä tämä ehto päde.

9. Kyky ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä ilman lääketieteellistä imeytymishäiriötä tai muuta kroonista maha-suolikanavan sairautta tai muita tiloja, jotka voivat haitata hoitomyöntyvyyttä ja/tai tutkimusaineiden imeytymistä. Huomautus: Potilaalla ei ehkä ole perkutaanista endoskooppista gastrostomia (PEG) letkua tai hän saa täydellistä parenteraalista ravintoa (TPN).
10. Arkistoidun kudoslohkon tai 10 formaliinilla kiinnitetyn parafiiniin upotetun (FFPE) objektilasin tai tuoreen kasvaimen biopsian tarjoaminen.
11. Aiempi hoito VEGF-estämisellä tai immunoterapialla on sallittu. Mutta aikaisempi hoito Wee1-kinaasin estohoidolla ei ole sallittua.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa hoito erityisesti systeemisen kasvaimen hallintaan, joka on annettu 3 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista; 2 viikon sisällä, jos sytotoksisia aineita annettiin viikoittain, 6 viikon sisällä nitrosoureoille tai mitomysiini C:lle; 5 puoliintumisajan sisällä kohdennetuilla aineilla, joiden puoliintumisajat ja farmakodynaamiset vaikutukset kestävät < 5 päivää; tai epäonnistuminen toipumaan aiemman hoidon toksisista vaikutuksista. Lääke, joka ei ole saanut viranomaishyväksyntää mihinkään käyttöaiheeseen 14 tai 21 päivän kuluessa ei-myelosuppressiivisen tai myelosuppressiivisen aineen hoidosta: potilaiden on toiputtava aiemmasta syöpähoidosta ja he ovat valmiita jatkamaan syöpähoitoa.

2. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottia
   • oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV)
   • sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
   • leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai ympäröivät niitä ja aiheuttavat keuhkovaurioita tai tunnetut endotrakeaaliset tai endobronkiaaliset sairaudet
   • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta
   • aiempi tai nykyinen näyttö hallitsemattomasta kammiorytmihäiriöstä
   • synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai mikä tahansa tunnettu torsade de pointes -historia tai selittämätön äkillinen kuolema suvussa
   • kliinisesti merkittävä verenvuoto tai aktiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava
   • krooninen ripuli, jota pidetään kliinisesti merkittävinä
   • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai mikä tahansa maha-suolikanavan sairaus, johon liittyy suuri perforaation tai fistelin muodostumisen riski.
   • muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja joka tutkijan harkinnan mukaan tekisi potilaan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.

   Huomautus: Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen keuhkoembolia tai syvä laskimotukos, ovat sallittuja, jos he ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri #6) vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta .

3. Ratkaisematon kliinisesti merkittävä 1. asteen tai korkeampi toksisuus aikaisemmasta hoidosta.
4. Aiemmat allergiset reaktiot tutkimuslääkkeille tai mille tahansa tuotteiden komponentille.
5. Muiden aktiivisten invasiivisten syöpien esiintyminen, joissa ei ole CCNE1-amplifikaatiota ja TP53-mutaatiota ja jotka vaativat muuta aktiivista hoitoa kuin hormonihoitoa.
6. Jos ei ole toipunut suuresta kirurgisesta toimenpiteestä tai merkittävästä traumaattisesta vammasta (eli tarvitsee edelleen ylimääräistä kirurgista tai lääketieteellistä hoitoa näihin ongelmiin): suuret kirurgiset toimenpiteet ≤ 28 päivää hoidon aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤ 7 päivää. Odotusaikaa ei vaadita port-a-cathin tai muun keskuslaskimosijoituksen jälkeen. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.
7. Hän saa parhaillaan tutkimuslääkettä kliinisessä tutkimuksessa tai osallistuu mihin tahansa muuhun lääketieteelliseen tutkimukseen, jonka katsotaan olevan tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopiva tämän tutkimuksen kanssa. Jos potilas on tällä hetkellä mukana kliinisessä tutkimuksessa, jossa ei ole hyväksytty syövän hallintaan tarkoitettua terapeuttista laitetta, kelpoisuuden vahvistamiseksi vaaditaan sopimus tutkijan ja toimeksiantajan kanssa.
8. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: Bacille Calmette-Guérin -rokote, tuhkarokko, sikotauti, rabies, vihurirokko, lavantautirokote, vesirokko/zoster ja keltakuumerokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
9. Sai vahvoja CYP3A4:n estäjiä ja indusoijia ja herkkiä substraatteja sekä vahvoja ja kohtalaisia ​​p-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -lääke-vuorovaikutukset-taulukko-substraatit-inhibiittorit-ja-induktorit), jota ei voida keskeyttää 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja se keskeytetään tutkimuksen aikana, kunnes 2 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
10. Oireiset primaariset kasvaimet tai etäpesäkkeet aivoissa ja/tai keskushermostossa, joita ei saada hallintaan epilepsialääkkeillä ja/tai vaativat steroideja prednisoniannoksella > 10 mg/vrk tai vastaava.
11. Todisteet leptomeningeaalisesta tai lymfangiittisesta karsinomatoosista.
12. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä ja joka vaatii aktiivista hoitoa hormonihoitoa lukuun ottamatta.
13. Imetys tai raskaus.

14. Ihmisen immuunikatovirus, joka vaatii HAART-hoitoa tuntemattomien lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten vuoksi tai jolla on aiemmin ollut aktiivinen B- tai C-hepatiitti. Potilaat, joilla on ollut aktiivinen hepatiitti B tai C, ovat kuitenkin kelvollisia, jos heidän hepatiittinsa on hyvin hallinnassa. HIV-, HBV- ja HCB-seulontatestit eivät ole pakollisia.

    Yksilöt eivät saa täyttää näitä lisäkriteerejä, jos he osallistuvat tutkimukseen saadakseen pembrolitsumabipohjaista yhdistelmähoitoa:

15. Samanaikainen immunosuppressiivinen hoito tai steroidi (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava).

16. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, tulehduksellinen suolistosairaus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomeruliitti , joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.

    Huomautus: Potilaita, joilla on vitiligo, parantunut lapsuuden astma/atopia, kilpirauhasen vajaatoiminta vakaalla hormonikorvauksella, hallinnassa oleva astma, tyypin I diabetes, Gravesin tauti tai Hashimoton tauti, ei suljeta pois.

17. Aiemman immunoterapian yhteydessä esiintyneet asteen ≥ 3 immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat. Huomautus: Potilaat, joilla on muu kuin Steven-Johnsonin asianmukaisesti hoidettu ihottuma, muiden vakavien ihottuman muotojen toksinen epidermaalinen nekrolyysi; tai korvaushoito endokrinopatioiden hoitoon, eivät ole poissuljettuja.
18. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus.
19. Aiempi asteen ≥ 3 allerginen reaktio monoklonaalisella vasta-ainehoidolla.
20. Anti-PD-(L)1-potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa.