Фаза I исследования ZN-c3 и бевацизумаба ± пембролизумаба в метастатических амплифицированных CCNE1 и мутантных солидных опухолях TP53

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные метастатические солидные опухоли, содержащие амплификацию CCNE1 и мутацию TP53, предварительно идентифицированные в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA), либо рефрактерные к стандартной терапии, либо не имеющие эффективной стандартной терапии, увеличивающей выживаемость в течение как минимум 3 месяцев. доступна, или они отказались от стандартного лечения.
2. Поддающееся измерению заболевание согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
3. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет.

4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

   Адекватные функции органов, как определено ниже:

   Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл. Гемоглобин (Hb) ≥ 8 г/дл. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); или общий билирубин < 3,0 x ВГН с прямым билирубином ≤ ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.

   АЛТ ≤ 3 ВГН или ≤ 5 ВГН, если метастазы в печени сохраняются. Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл. Анализ мочи ≤ 1 протеинурия, или соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль), или белок суточной мочи ≤ 1 г.

   Тест ПВ/МНО или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,3 лабораторной ВГН, если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия.

   Расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин по методу Кокрофта-Голта* или сбору 24-часовой мочи.

   * CrCl = (140-возраст) x (вес/кг) x Fa/(72 x креатинин сыворотки, мг/дл). а, где F = 0,85 для женщин и F = 1 для мужчин.

5. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала терапии (C1D1) и должны дать согласие на использование эффективных противозачаточных средств во время исследования до первой дозы и в течение как минимум 6 месяцев. после последней дозы (или дольше в зависимости от местных требований). Пациентки женского пола не считаются детородными, если они находятся в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины) или постоянно бесплодны (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия). Пациенты мужского пола должны дать согласие на воздержание или использование барьерной контрацепции (т. презервативы) и избегать донорства спермы на время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
6. Способность читать и полностью понимать требования исследования, готовность соблюдать все визиты и оценки в ходе исследования, а также готовность и способность подписать письменный документ об информированном согласии (ICD), одобренный экспертным советом учреждения (IRB). Пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC) должны иметь близкого опекуна или законного уполномоченного представителя (LAR).
7. Любое предшествующее паллиативное облучение должно быть завершено не менее чем за 14 дней до начала приема исследуемых препаратов, и пациенты должны оправиться от любых острых побочных эффектов до начала исследуемого лечения (лучевая терапия расширенного поля в течение 4 недель или лучевая терапия ограниченного поля в течение 4 недель). 2 недели).

8. Скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF = QT/∛(60/HR)) ≤ 460 миллисекунд (мс) для мужчин и ≤ 480 мс для женщин на ЭКГ, проведенной в покое во время скрининга.

   Примечание. Пациенты с атриовентрикулярным кардиостимулятором или другим заболеванием (например, блокадой правой ножки пучка Гиса), делающим измерение интервала QT недействительным, являются исключением, и этот критерий не применяется.

9. Возможность принимать пероральные препараты без мальабсорбции в анамнезе или других хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта или других состояний, которые могут препятствовать соблюдению и/или всасыванию исследуемых агентов. Примечание. Пациент может не иметь чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или получать полное парентеральное питание (ППП).
10. Предоставление архивного блока тканей, или 10 фиксированных формалином и залитых в парафин (FFPE) предметных стекол, или биопсия свежей опухоли.
11. Допускается предварительное лечение ингибированием VEGF или иммунотерапией. Но предварительное лечение ингибированием киназы Wee1 не допускается.

Критерий исключения:

1. Любое лечение, специально предназначенное для системного контроля опухоли, проводимое в течение 3 недель до начала терапии; в течение 2 недель при еженедельном назначении цитостатиков, в течение 6 недель при применении нитрозомочевины или митомицина С; в течение 5 периодов полувыведения для таргетных агентов с периодом полувыведения и фармакодинамическими эффектами продолжительностью < 5 дней; или неспособность оправиться от токсических эффектов любой предыдущей терапии. Препарат, который не получил одобрения регулирующих органов по какому-либо показанию в течение 14 или 21 дня после лечения немиелосупрессивным или миелосупрессивным агентом, соответственно: пациенты должны восстановиться после предыдущей противораковой терапии и готовы продолжить дальнейшую противораковую терапию.

2. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

   • продолжающаяся или активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков
   • симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование
   • поражения, прорастающие или покрывающие любые крупные кровеносные сосуды и кавитирующие легочные поражения или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
   • история или текущие доказательства неконтролируемой желудочковой аритмии
   • врожденный синдром удлиненного интервала QT или любой известный анамнез torsade de pointes или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти
   • клинически значимое кровотечение или активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки
   • хронические диарейные заболевания, считающиеся клинически значимыми
   • Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата или любые желудочно-кишечные расстройства, связанные с высоким риском перфорации или образования свищей.
   • другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование.

   Примечание. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной легочной эмболии или тромбоза глубоких вен допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения № 6) в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата. .

3. Неразрешенная клинически значимая токсичность 1 степени или выше от предшествующей терапии.
4. История аллергических реакций на исследуемые препараты или любой компонент продуктов.
5. Наличие других активных инвазивных видов рака, не имеющих амплификации CCNE1 и мутации TP53 и требующих активного лечения, кроме гормональной терапии.
6. Не восстановившиеся после серьезной хирургической процедуры или значительной травмы (т. е. все еще нуждающиеся в дополнительной хирургической или медицинской помощи по этим вопросам): обширные хирургические вмешательства ≤ 28 дней до начала лечения или малые хирургические вмешательства ≤ 7 дней. После катетеризации или других центральных венозных доступов период ожидания не требуется. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
7. Получение в настоящее время исследуемого препарата в клинических испытаниях или участие в любом другом медицинском исследовании, признанном несовместимым с данным исследованием с научной или медицинской точки зрения. Если пациент в настоящее время включен в клиническое исследование, включающее неутвержденное использование терапевтического устройства для борьбы с раком, то для подтверждения права на участие в нем требуется соглашение с исследователем и спонсором.
8. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими: вакцину Бациллы Кальметта-Герена, вакцину против кори, эпидемического паротита, бешенства, краснухи, брюшного тифа, ветряной оспы и желтой лихорадки. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.
9. Получали сильные ингибиторы и индукторы и чувствительные субстраты CYP3A4, а также сильные и умеренные ингибиторы р-гликопротеина (P-gp) (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -таблица-взаимодействий-препаратов-субстраты-ингибиторы-и-индукторы), прием которых нельзя прекращать в течение 2 недель после начала исследуемой терапии, приостанавливать во время исследования до 2 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
10. Симптоматические первичные опухоли или метастазы в головной мозг и/или центральную нервную систему, которые не контролируются противоэпилептическими препаратами и/или требуют стероидов в дозе преднизолона > 10 мг/день или эквивалентной.
11. Признаки лептоменингеального или лимфангитического карциноматоза.
12. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, которое в настоящее время является клинически значимым и требует активного вмешательства, за исключением гормональной терапии.
13. Лактация или беременность.

14. Вирус иммунодефицита человека, требующий лечения ВААРТ из-за неизвестных лекарственных взаимодействий, или известный активный гепатит В или С в анамнезе. Тем не менее, пациенты с активным гепатитом В или С в анамнезе имеют право на участие, если их гепатит хорошо контролируется. Скрининг-тесты на ВИЧ, ВГВ и ГКБ не являются обязательными.

    Лица не должны соответствовать этим дополнительным критериям, если они участвуют в исследовании для получения комбинированного режима на основе пембролизумаба:

15. Сопутствующая иммуносупрессивная терапия или стероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалент).

16. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. , что требует системной терапии в течение последних 2 лет.

    Примечание: не исключены пациенты с витилиго, разрешенной детской астмой/атопией, гипотиреозом на стабильной заместительной гормональной терапии, контролируемой астмой, диабетом I типа, болезнью Грейвса или болезнью Хашимото.

17. Иммунозависимые нежелательные явления ≥ 3 степени в анамнезе на фоне предшествующей иммунотерапии. Примечание: пациенты с адекватно леченной кожной сыпью, отличной от Стивена-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, другими тяжелыми формами дерматита; или заместительная терапия эндокринопатий, не исключены.
18. История интерстициального заболевания легких или (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита.
19. Аллергическая реакция ≥ 3 степени на лечение моноклональными антителами в анамнезе.
20. Пациенты, ранее не получавшие анти-PD-(L)1.