転移性CCNE1増幅およびTP53変異固形腫瘍におけるZN-c3およびベバシズマブ±ペムブロリズマブの第I相試験

包含基準:

1. -患者は、組織学的に確認された転移性固形腫瘍を有する CCNE1 増幅および TP53 変異を有することが事前に確認されている必要があります 臨床検査室改善修正（CLIA）認定検査室で、標準治療に難治性であるか、少なくとも3か月の生存率を高める効果的な標準治療がありません利用可能であるか、標準治療を拒否しました。
2. -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1で定義されている測定可能な疾患。
3. 18歳以上の男性または女性。

4. 0から1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス。

   以下に定義する適切な臓器機能:

   -絶対好中球数（ANC）≥1,500 /μL。 ヘモグロビン (Hb) ≥ 8 g/dL。 血小板≧100,000 /μL。 -総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）;または総ビリルビン < 3.0 x ULN と直接ビリルビン ≤ ULN 十分に文書化されたギルバート症候群の患者。

   -肝転移が持続する場合、ALT ≤ 3 ULNまたは≤ 5 ULN。 血清アルブミン≧3g/dL。 尿検査 ≤ 1 タンパク尿、または尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)、または 24 時間尿タンパク ≤ 1 g。

   -PT / INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト<1.3 実験室ULN 治療的抗凝固療法を受けていない場合。

   Cockcroft-Gault 法* または 24 時間尿収集による算出クレアチニンクリアランス (CrCl) ≥ 60 mL/min。

   * CrCl = (140-年齢) x (体重/kg) x Fa / (72 x 血清クレアチニン mg/dL)。 a ここで、女性は F= 0.85、男性は F=1

5. -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治療開始前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません（C1D1）、および最初の投与前の研究中および少なくとも6か月間、効果的な避妊を使用することに同意する必要があります最後の投与後（または地域の要件に基づいてそれ以上）。 女性患者は、閉経後 (別の医学的原因がなければ 12 か月間月経がない) または永久不妊 (子宮摘出術、両側卵管摘出術、または両側卵巣摘出術) である場合、出産の可能性があるとは見なされません。 男性患者は、バリア避妊を控えるか、使用することに同意する必要があります（つまり、 コンドーム）、研究期間中および治療停止後6か月間は精子提供を避けてください。
6. -治験の要件を読んで完全に理解する能力、すべての治験訪問と評価を遵守する意欲、および治験審査委員会（IRB）が承認した書面によるインフォームドコンセント文書（ICD）に署名する意欲と能力。 意思決定能力障害 (IDMC) の患者には、身近な介護者または法的に認可された代理人 (LAR) が必要です。
7. 以前の緩和放射線療法は、治験薬の開始の少なくとも 14 日前に完了している必要があり、患者は治験治療の開始前に急性の副作用から回復している必要があります (4 週間以内の拡張照射野の放射線療法または 4 週間以内の限定照射野放射線療法)。 2週間）。

8. -フリデリシアの修正QT間隔（QTcF = QT / ∛（60 / HR））男性の場合は≤460ミリ秒（ms）、女性の場合は≤480ミリ秒 スクリーニング中に安静時に実施されたECG。

   注: QT 測定を無効にする房室ペースメーカーまたはその他の状態 (右脚ブロックなど) の患者は例外であり、この基準は適用されません。

9. -吸収不良または他の慢性胃腸疾患の病歴のない経口薬を服用する能力、またはコンプライアンスおよび/または研究薬の吸収を妨げる可能性のあるその他の状態。 注: 患者は、経皮的内視鏡的胃瘻 (PEG) チューブを持っていないか、完全静脈栄養 (TPN) を受けていない可能性があります。
10. アーカイブ組織ブロック、または 10 枚のホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) スライド、または新鮮な腫瘍生検の提供。
11. -VEGF阻害または免疫療法による前治療は許可されています。 ただし、Wee1 キナーゼ阻害による事前治療は許可されていません。

除外基準:

1. -治療開始前の3週間以内に全身性腫瘍制御に特化した治療;細胞傷害性薬剤が毎週投与された場合は 2 週間以内、ニトロソウレアまたはマイトマイシン C の場合は 6 週間以内。半減期と薬力学的効果が 5 日未満持続する標的薬剤の場合、5 半減期以内。または以前の治療の毒性効果から回復しない。 非骨髄抑制剤または骨髄抑制剤の治療からそれぞれ 14 日または 21 日以内にいずれの適応症についても規制当局の承認を受けていない薬剤: 患者は以前のがん治療のために回復する必要があり、さらなるがん治療を進める準備ができている.

2. 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

   • -静脈内抗生物質を必要とする進行中または活動中の感染症
   • 症候性うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会クラス III または IV)
   • -心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、または研究登録前の6か月以内の一過性脳虚血発作の病歴
   • -主要な血管に侵入または包囲する病変およびキャビテーション肺病変、または既知の気管内または気管支内疾患の症状
   • -維持された血圧（BP）として定義される制御されていない高血圧 最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期140 mm Hg以上または拡張期90 mm Hg以上
   • -制御されていない心室性不整脈の歴史または現在の証拠
   • 先天性QT延長症候群、またはトルサード・ド・ポワントの既知の病歴、または原因不明の突然死の家族歴
   • 臨床的に重大な出血または活動性の胃潰瘍または十二指腸潰瘍
   • 臨床的に重要と考えられる慢性下痢症
   • -腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍 試験治療の初回投与前6か月以内、または穿孔または瘻形成のリスクが高いことに関連する胃腸障害。
   • -他の深刻な急性または慢性の医学的または精神医学的状態または研究参加に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある検査異常、および治験責任医師の判断により、患者をこの研究への参加に不適切にする。

   注：偶発的、亜区域性肺塞栓症または深部静脈血栓症の診断を受けた被験者は、安定していて無症候性であり、許可された抗凝固剤の安定した用量で治療されている場合は許可されます（除外基準＃6を参照） 研究治療の最初の投与の少なくとも1週間前.

3. -以前の治療による未解決の臨床的に重大なグレード1以上の毒性。
4. -治験薬または製品の成分に対するアレルギー反応の病歴。
5. CCNE1 増幅および TP53 変異を持たず、ホルモン療法以外の積極的な治療を必要とする他の活動性の浸潤がんの存在。
6. 大規模な外科的処置または重大な外傷から回復していない (すなわち、これらの問題に対して追加の外科的または医療的ケアが必要である): 大規模な外科的処置 ≤ 28 日間の治療開始、または軽度の外科的処置 ≤ 7 日間。 port-a-cath またはその他の中心静脈アクセス留置後、待機期間は必要ありません。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
7. -現在、臨床試験で治験薬を受け取っているか、科学的または医学的にこの研究と互換性がないと判断された他の種類の医学研究に参加しています。 患者が現在、承認されていないがん制御のための治療機器の使用を含む臨床試験に登録されている場合、適格性を確立するには治験責任医師および治験依頼者との合意が必要です。
8. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、カルメット-ゲラン菌ワクチン、麻疹、おたふくかぜ、狂犬病、風疹、腸チフス、水痘/帯状疱疹、および黄熱病ワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチンは弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
9. CYP3A4 の強力な阻害剤と誘導剤、感受性基質、および強力で中程度の p-糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)、試験治療の開始から 2 週間以内に中止することはできず、試験期間中、試験薬の最終投与の 2 週間後まで中止することはできません。
10. -抗てんかん薬で制御されていない、および/またはプレドニゾン> 10 mg /日または同等の用量でステロイドを必要とする、脳および/または中枢神経系の症候性原発腫瘍または転移。
11. 軟髄膜またはリンパ管の癌腫症の証拠。
12. -現在臨床的に重要であり、ホルモン療法以外の積極的な介入を必要とする別の原発性悪性腫瘍の病歴。
13. 授乳または妊娠。

14. 未知の薬物間相互作用のために HAART 治療を必要とするヒト免疫不全ウイルス、または活動性の B 型または C 型肝炎の既往歴がある。 ただし、活動性の B 型肝炎または C 型肝炎の病歴がある患者は、肝炎が十分にコントロールされている場合に適格です。 HIV、HBV、HCB のスクリーニング検査は必須ではありません。

    ペムブロリズマブベースの併用レジメンを受けるために研究に参加する場合、個人はこれらの追加基準を満たさない必要があります。

15. 同時免疫抑制療法またはステロイド (> 10 mg/日プレドニゾンまたは同等物)。

16. -炎症性腸疾患、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、過去2年間に全身療法が必要です。

    注：白斑、解決された小児喘息/アトピー、安定したホルモン補充による甲状腺機能低下症、制御された喘息、I型糖尿病、バセドウ病、または橋本病の患者は除外されません。

17. -以前の免疫療法によるグレード3以上の免疫関連有害事象の病歴。 注：スティーブン・ジョンソン以外の適切に治療された皮膚発疹、他の重度の皮膚炎の中毒性表皮壊死融解症の患者。または内分泌障害の補充療法は除外されません。
18. -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする間質性肺疾患または（非感染性）肺炎の病歴。
19. -モノクローナル抗体による治療に対するグレード3以上のアレルギー反応の病歴。
20. 抗 PD-(L)1 ナイーブ患者。