Studio di fase I su ZN-c3 e Bevacizumab ± Pembrolizumab nei tumori solidi metastatici CCNE1 amplificati e mutanti TP53

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere tumori solidi metastatici confermati istologicamente che ospitano l'amplificazione CCNE1 e la mutazione TP53 pre-identificati in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), refrattari alla terapia standard o per i quali nessuna terapia standard efficace che aumenti la sopravvivenza per almeno 3 mesi è disponibile o hanno rifiutato la terapia standard.
2. Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
3. Maschio o femmina di età ≥18 anni.

4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

   Adeguate funzioni degli organi come definito di seguito:

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /μL. Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL. Piastrine ≥ 100.000 /μL. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); o bilirubina totale < 3,0 x ULN con bilirubina diretta ≤ ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.

   ALT ≤ 3 ULN o ≤ 5 ULN se le metastasi epatiche persistono. Albumina sierica ≥ 3 g/dL. Analisi delle urine ≤ 1 proteinuria, o rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g.

   PT/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 l'ULN di laboratorio se non in anticoagulazione terapeutica.

   Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 60 mL/min con il metodo Cockcroft-Gault* o raccolta delle urine delle 24 ore.

   * CrCl = (140 anni) x (peso/kg) x Fa / (72 x creatinina sierica mg/dL). a dove F= 0,85 per le femmine e F=1 per i maschi

5. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia (C1D1) e devono accettare di utilizzare un controllo delle nascite efficace durante lo studio prima della prima dose e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose (o più a lungo in base alle esigenze locali). Le pazienti di sesso femminile non sono considerate potenzialmente fertili se sono in post-menopausa (nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa) o permanentemente sterili (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale). I pazienti di sesso maschile devono accettare di astenersi o utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) ed evitare la donazione di sperma per tutta la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento.
6. Capacità di leggere e comprendere appieno i requisiti dello studio, disponibilità a rispettare tutte le visite e le valutazioni dello studio e disponibilità e capacità di firmare un documento di consenso informato scritto (ICD) approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB). I pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) devono avere un caregiver stretto o un rappresentante legalmente autorizzato (LAR).
7. Eventuali radiazioni palliative precedenti devono essere state completate almeno 14 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto avverso acuto prima dell'inizio del trattamento in studio (radioterapia a campo esteso entro 4 settimane o radioterapia a campo limitato entro 2 settimane).

8. Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 millisecondi (ms) per i maschi e ≤ 480 ms per le femmine all'ECG condotto a riposo durante lo screening.

   Nota: i pazienti con pacemaker atrioventricolare o altra condizione (ad esempio, blocco di branca destra) che rende la misurazione del QT non valida costituiscono un'eccezione e questo criterio non si applica.

9. Capacità di assumere farmaci per via orale senza anamnesi di malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica o altre condizioni che potrebbero ostacolare la compliance e/o l'assorbimento degli agenti dello studio. Nota: il paziente potrebbe non avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o ricevere nutrizione parenterale totale (TPN).
10. Fornitura di un blocco di tessuto archiviato, o 10 vetrini fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) o biopsia tumorale fresca.
11. È consentito un precedente trattamento con inibizione del VEGF o immunoterapia. Ma il trattamento precedente con l'inibizione della chinasi Wee1 non è consentito.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi trattamento specifico per il controllo sistemico del tumore somministrato entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia; entro 2 settimane se gli agenti citotossici sono stati somministrati settimanalmente, entro 6 settimane per le nitrosouree o la mitomicina C; entro 5 emivite per agenti mirati con emivite ed effetti farmacodinamici che durano < 5 giorni; o mancato recupero dagli effetti tossici di qualsiasi terapia precedente. Un farmaco che non ha ricevuto l'approvazione normativa per alcuna indicazione entro 14 o 21 giorni dal trattamento rispettivamente per un agente non mielosoppressivo o mielosoppressivo: i pazienti devono riprendersi dalla precedente terapia antitumorale e sono pronti a procedere con un'ulteriore terapia antitumorale.

2. Malattie intercorrenti non controllate incluse ma non limitate a:

   • infezione in corso o attiva che richiede antibiotici per via endovenosa
   • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association Classe III o IV)
   • storia di infarto del miocardio, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
   • lesioni che invadono o racchiudono qualsiasi vaso sanguigno principale e lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
   • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
   • anamnesi o evidenza attuale di aritmia ventricolare incontrollata
   • sindrome congenita del QT lungo, o qualsiasi storia nota di torsione di punta, o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile
   • sanguinamento clinicamente significativo o ulcera gastrica o duodenale attiva
   • malattie diarroiche croniche considerate clinicamente significative
   • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, o qualsiasi disturbo gastrointestinale associato ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole.
   • altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.

   Nota: i soggetti con diagnosi di embolia polmonare incidentale, subsegmentale o trombosi venosa profonda sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione n. 6) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio .

3. Tossicità clinicamente significativa di Grado 1 o superiore non risolta dalla terapia precedente.
4. Storia di reazioni allergiche ai farmaci in studio o a qualsiasi componente dei prodotti.
5. Presenza di altri tumori invasivi attivi che non ospitano l'amplificazione CCNE1 e la mutazione TP53 e richiedono un trattamento attivo diverso dalla terapia ormonale.
6. Non essersi ripresi da una procedura chirurgica maggiore o da una lesione traumatica significativa (vale a dire, che necessitano ancora di cure chirurgiche o mediche aggiuntive per questi problemi): procedure chirurgiche maggiori ≤ 28 giorni dall'inizio del trattamento o procedure chirurgiche minori ≤ 7 giorni. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il port-a-cath o altro posizionamento di accesso venoso centrale. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
7. Attualmente riceve un farmaco sperimentale in una sperimentazione clinica o partecipa a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicato non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio. Se un paziente è attualmente arruolato in una sperimentazione clinica che prevede l'uso non approvato di un dispositivo terapeutico per il controllo del cancro, è necessario l'accordo con lo sperimentatore e lo sponsor per stabilire l'idoneità.
8. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: vaccino Bacille Calmette-Guérin, morbillo, parotite, rabbia, rosolia, vaccino contro il tifo, varicella/zoster e febbre gialla. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
9. Ha ricevuto forti inibitori e induttori e substrati sensibili del CYP3A4, nonché inibitori forti e moderati della glicoproteina p (P-gp) (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and -tabella delle interazioni farmacologiche-substrati-inibitori-e-induttori), che non possono essere interrotti entro 2 settimane dall'inizio della terapia in studio, sospesi durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
10. Tumori primari sintomatici o metastasi nel cervello e/o nel sistema nervoso centrale non controllati con antiepilettici e/o che richiedono steroidi a una dose di prednisone > 10 mg/die o equivalente.
11. Evidenza di carcinomatosi leptomeningea o linfangitica.
12. Una storia di un altro tumore maligno primario attualmente clinicamente significativo, che richiede un intervento attivo ad eccezione della terapia ormonale.
13. Allattamento o gravidanza.

14. Virus dell'immunodeficienza umana che richiede il trattamento HAART a causa di interazioni farmaco-farmaco sconosciute o ha una storia nota di epatite B o C attiva. Tuttavia, i pazienti con storia di epatite B o C attiva sono idonei se la loro epatite è ben controllata. I test di screening per HIV, HBV e HCB non sono obbligatori.

    Gli individui non devono soddisfare questi criteri aggiuntivi se partecipano allo studio per ricevere il regime di combinazione basato su pembrolizumab:

15. Terapia immunosoppressiva concomitante o steroide (> 10 mg/die di prednisone o equivalente).

16. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite , che richiede una terapia sistemica negli ultimi 2 anni.

    Nota: non sono esclusi i pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta, ipotiroidismo con sostituzione ormonale stabile, asma controllato, diabete di tipo I, morbo di Graves o morbo di Hashimoto.

17. Storia di eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3 con precedente immunoterapia. Nota: pazienti con rash cutaneo adeguatamente trattato diverso da Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica di altre forme gravi di dermatite; o terapia sostitutiva per endocrinopatie, non sono escluse.
18. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
19. Storia di reazione allergica di grado ≥ 3 al trattamento con un anticorpo monoclonale.
20. Pazienti naïve agli anti-PD-(L)1.